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圖1. 可見光/鉻協(xié)同催化的多組分不對稱反應(yīng)

在探索反應(yīng)初期，作者嘗試了將噻吩 (1a)、丁二烯 (2a) 和脂肪族醛 (3a) 與催化量的氯化鉻、手性配體 (S, R)-L1 和有機(jī)光催化劑 PC1 結(jié)合的設(shè)計，成功合成目標(biāo)烯丙基醇 4，分離產(chǎn)率為 31%，非對映體比為 7:1，對映選擇性為 96%。后續(xù)經(jīng)過大量的條件篩選，最終使用混合溶劑 THF 和 DCE，在 79% 的分離產(chǎn)率下獲得對映選擇性最佳的產(chǎn)物 4（dr 10:1，ee 98%）?？刂茖?shí)驗(yàn)表明手性配體、鉻催化劑和光催化劑對于實(shí)現(xiàn)這種對映選擇性自由基極性交叉轉(zhuǎn)化至關(guān)重要（圖 2）。    

圖 2. 反應(yīng)條件篩選

隨后建立在最佳反應(yīng)條件的基礎(chǔ)上，作者對一系列具有不同功能團(tuán)的脂肪族和芳香族醛進(jìn)行了測試（圖 3）。本反應(yīng)展現(xiàn)出優(yōu)異的功能團(tuán)耐受性，可兼容多種脂肪性基團(tuán)，包括苯基（5 和 10）、甲基（6）、醚（7）、酰亞胺（8）、氯化物（9）、環(huán)丙烷（11）、環(huán)丁烷（12）、環(huán)己烷（13）、吡喃（14）、哌啶（15）以及叔醛、甲基丙烯醛和 3-苯基丙炔醛等特殊類型醛類底物（16-18）。同時，本反應(yīng)也可以兼容多類型和多點(diǎn)位取代的（雜）芳香醛（19-38）。    

圖 3. 脂肪醛與芳香醛的底物拓展

同時，本反應(yīng)能夠?qū)崿F(xiàn)多種天然產(chǎn)物及藥物分子的后期功能化修飾。奧沙普秦 (39)、非諾貝特（40）、L-苯丙氨酸（41）、布洛芬（42）、吉非貝齊（43）、L-脯氨酸（44）、L-紫蘇醛（45）、雌酮（46）和D-果糖（47）均可兼容。此類底物探索不僅拓展了手性自由基化學(xué)在藥物合成中的應(yīng)用范圍，更為新藥研發(fā)和合成提供了新的策略（圖 4）。    

圖4. 天然產(chǎn)物和藥物分子的底物拓展

最后，本反應(yīng)進(jìn)一步考察了本反應(yīng)在各類雜環(huán)及二烯底物中的應(yīng)用潛力（{ REF _Ref189778315 \h |圖 5}）。針對噻吩類化合物我們構(gòu)建了一個官能團(tuán)豐富的底物庫，包括胺（48）、酯（49）、烷基（50）、醚（51–52）、二取代甲基（53–54）和來自(S)-噻吩基丙氨酸（55）的氨基酯。同時，吡啶（56）、富電子芳環(huán)（57）和多種含氮雜環(huán)類化合物（58-60）也可以兼容本反應(yīng)。在二烯類底物方面，多種含有季碳中心的1,3-二烯也均可兼容本反應(yīng)（61–67）。

圖5. 噻吩母核和二烯類化合物的底物拓展

最后，作者進(jìn)行了本反應(yīng)的衍生化探索和機(jī)理研究?？思墝?shí)驗(yàn)結(jié)果表明目標(biāo)產(chǎn)物29的分離產(chǎn)率達(dá)到88%，且ee值為97%（圖6a）。通過將優(yōu)化條件下的(S, R)-L1替換為(R, S)-L1，我們成功獲得了68，其分離產(chǎn)率為90%，dr比值為11:1，ee值為-97%。通過后續(xù)的Mitsunobu反應(yīng)和水解步驟我們可以制備69和70且保持較高的產(chǎn)率。同一化合物的四種異構(gòu)體我們均可通過較高的分離收率順利制備。同時，烯烴部分通過氫化反應(yīng)可轉(zhuǎn)化為烷基（71），也可以通過硼氫化-氧化反應(yīng)轉(zhuǎn)化為醇（72），或者通過引入烯丙基形成內(nèi)酯化合物（73）。反應(yīng)體系內(nèi)加入自由基抑制劑（TEMPO）未觀察到目標(biāo)產(chǎn)物4的形成（圖6b），而含三元環(huán)的1,3-二烯2i形成了開環(huán)產(chǎn)物74（圖6c）。為了排除醛生成酮基自由基中間體的可能性，我們也嘗試了醛3as并最終得到了75和76，總分離產(chǎn)率為80%且未檢測到任何開環(huán)產(chǎn)物（圖6d）。紫外可見光實(shí)驗(yàn)和Stern-Volmer猝滅實(shí)驗(yàn)表明PC1是唯一能夠吸收可見光的物質(zhì)（圖6e）且只有噻吩1a可以被光催化劑激發(fā)（圖6f）。此外，(S, R)-L1的對映體純度與產(chǎn)物4之間呈線性關(guān)系（圖6g）。最后，作者測試后得出本反應(yīng)的量子產(chǎn)率結(jié)果為Φ = 0.046?；谝陨蠝y試結(jié)果，作者提出了一個可能的催化循環(huán)機(jī)制（圖6h），噻吩1a被有機(jī)光催化劑PC1氧化為自由基陽離子I，被1，3-丁二烯捕獲形成的中間體II去質(zhì)子化后形成烯丙基自由基中間體III，隨即與手性鉻反應(yīng)生成中間體IV，后者通過Zimmerman-Traxler過渡態(tài)與醛類原料3發(fā)生反應(yīng)，最終生成目標(biāo)產(chǎn)物。    

綜上所述，上?？萍即髮W(xué)黃煥明團(tuán)隊成功開發(fā)出一種高效的不對稱多組分自由基反應(yīng)體系。該方法不僅展現(xiàn)了優(yōu)異的底物適用性和對映選擇性，還特別體現(xiàn)在其在藥物分子后期修飾中的獨(dú)特優(yōu)勢和便捷性，為復(fù)雜藥物分子的精準(zhǔn)合成提供了新的解決方案，同時也為新型活性化合物的開發(fā)開辟了更多可能性。該研究成果近期發(fā)表在Nature Communications 期刊上。上海科技大學(xué)為唯一通訊單位。    

黃煥明研究員，博士畢業(yè)于英國曼徹斯特大學(xué)，導(dǎo)師是Prof. David Procter。隨后在德國洪堡基金的資助下，在德國明斯特大學(xué)開展博士后研究，合作導(dǎo)師為德國科學(xué)院院士Prof. Frank Glorius。2021年全職加入上?？萍即髮W(xué)，擔(dān)任課題組長，國家相關(guān)青年人才項目獲得者。目前以通訊作者身份在Nature Chemistry,Nature Synthesis, J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., CCS Chemistry, Nature Communications, Chemical Reviews等期刊發(fā)表論文數(shù)篇。

https://spst.shanghaitech.edu.cn/2021/1206/c2349a182599/page.htm

上海科技大學(xué)黃煥明課題組主要從事自由基化學(xué)和均相催化化學(xué)的研究，長期招聘有志于從事有機(jī)合成，物理有機(jī)以及自由基化學(xué)方向的博士后，博士，碩士以及聯(lián)培學(xué)生，歡迎感興趣的有志青年洽談（聯(lián)系方式：huanghm@shanghaitech.edu.cn）。