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南科大譚斌課題組再創(chuàng)佳績：通過有機催化實現(xiàn)對位聯(lián)烯醌的遠端軸手性控制

來源：南方科技大學(xué) 2025-01-20

導(dǎo)讀：軸手性o-VQMs（聯(lián)烯醌）作為構(gòu)建多種手性化合物的關(guān)鍵中間體已被廣泛研究。與之形成鮮明對比的是，它們的異構(gòu)體p-VQMs尚未被開發(fā)，這可能是由于炔的遠端對映選擇性活化存在固有的挑戰(zhàn)。本文揭示了對羥基取代芳基乙炔的活化機制：在手性磷酸催化下，通過1,7-質(zhì)子轉(zhuǎn)移來實現(xiàn)遠程立體化學(xué)控制，形成軸手性聯(lián)烯醌，緊接著接受多種親核試劑進攻，從而構(gòu)建具有優(yōu)異對映選擇性的軸手性芳基烯烴。此外，開展了一系列的控制實驗來闡明反應(yīng)的機理，驗證了多分子手性磷酸參與該反應(yīng)過程。這些發(fā)現(xiàn)有望開啟VQM化學(xué)新的研究空間，并啟發(fā)更多有機催化遠程立體選擇性控制相關(guān)的研究。

第一作者：崔源

通訊作者：譚斌，王永彬

通訊單位：哈爾濱工業(yè)大學(xué)、南方科技大學(xué)

論文DOI：10.1021/jacs.4c14589

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軸手性o-VQMs（聯(lián)烯醌）作為構(gòu)建多種手性化合物的關(guān)鍵中間體已被廣泛研究。與之形成鮮明對比的是，它們的異構(gòu)體p-VQMs尚未被開發(fā)，這可能是由于炔的遠端對映選擇性活化存在固有的挑戰(zhàn)。本文揭示了對羥基取代芳基乙炔的活化機制：在手性磷酸催化下，通過1,7-質(zhì)子轉(zhuǎn)移來實現(xiàn)遠程立體化學(xué)控制，形成軸手性聯(lián)烯醌，緊接著接受多種親核試劑進攻，從而構(gòu)建具有優(yōu)異對映選擇性的軸手性芳基烯烴。此外，開展了一系列的控制實驗來闡明反應(yīng)的機理，驗證了多分子手性磷酸參與該反應(yīng)過程。這些發(fā)現(xiàn)有望開啟VQM化學(xué)新的研究空間，并啟發(fā)更多有機催化遠程立體選擇性控制相關(guān)的研究。

圖1. 通過1,7-質(zhì)子轉(zhuǎn)移來實現(xiàn)炔烴的遠程不對稱活化并構(gòu)建多類軸手性芳基烯烴

背景介紹

官能團的活化與轉(zhuǎn)化為惰性分子進行選擇性修飾提供了一種強大的、實用的方法。然而，對遠離活性取代基的相對不活潑化學(xué)鍵進行精確活化一直是有機合成領(lǐng)域的重大挑戰(zhàn)，特別是在實現(xiàn)對映選擇性官能化方面 (圖 2a)。通常，底物的空間結(jié)構(gòu)必須與催化劑完美匹配，才能有利于長距離的有效相互作用。在自然界中，酶通過弱相互作用實現(xiàn)了遠端鍵的活化與轉(zhuǎn)化。Yu、Maiti等課題組通過巧妙設(shè)計，在過渡金屬催化芳環(huán)上模板導(dǎo)向的遠端 C-H 鍵位點選擇性活化方面取得了巨大成功。譚課題組也通過偶氮作為導(dǎo)向基團，利用有機催化劑屏蔽氮原子和鄰位的反應(yīng)位點，通過合適的手性布朗斯特酸作為催化劑實現(xiàn)了苯環(huán)對位 C-H 鍵的選擇性轉(zhuǎn)化 (圖 2b)。Sun課題組通過遠程不對稱誘導(dǎo)的方式，經(jīng)對甲基醌 (p-QMs) 中間體合成了具有中心手性的萘酚和萘胺。此外，該方法還被用于活化具有對位炔丙基取代的酚類或苯胺類化合物，并通過1,8-共軛加成構(gòu)建了軸手性聯(lián)烯 (圖 2c)。通過有機催化的1,5-質(zhì)子轉(zhuǎn)移活化2-炔基苯酚可以對映選擇性地生成鄰位聯(lián)烯醌中間體 (o-VQMs)，由于其高度親電性而容易直接被親核試劑捕獲。最近 Yan 研究組實現(xiàn)了手性 o-VQMs 的分離和表征 (圖 2d)。而對位聯(lián)烯醌 (p-VQMs) 尚未被開發(fā)，該領(lǐng)域進展顯著滯后的主要原因可能包括: 1） p-VQMs 的生成涉及 1,7-質(zhì)子遷移，這種更遠距離的活化過程需要具有良好結(jié)構(gòu)兼容性的雙功能質(zhì)子穿梭催化劑；2）羥基作為氫鍵相互作用位點，在空間上遠離炔基活化位點，在沒有近端錨定基團的情況下，單分子催化難以實現(xiàn)不對稱誘導(dǎo)；3） p-VQMs 的穩(wěn)定性、反應(yīng)性和手性轉(zhuǎn)移能力的未知性給后續(xù)轉(zhuǎn)化帶來諸多的不確定性。

圖2：遠端不對稱活化與VQM的研究背景

本文亮點

譚斌課題組通過手性磷酸催化的1,7-質(zhì)子轉(zhuǎn)移實現(xiàn)了對位羥基取代的芳基乙炔的活化，并被三種類型的親核試劑捕獲，以高產(chǎn)率和優(yōu)異的對映選擇性生成結(jié)構(gòu)多樣的軸手性芳基烯烴。本文存在以下亮點：

1.1,7-質(zhì)子轉(zhuǎn)移的模式在空間上屬于遠端不對稱活化，涉及的多分子催化模式區(qū)別于之前鄰位VQM的近端活化模式；

2.除吲哚外，兼容更多類型的親核試劑（S與N親核試劑），極大地豐富了軸手性烯烴結(jié)構(gòu)的多樣性；

3.反應(yīng)中存在時間依賴的S進攻向N進攻產(chǎn)物轉(zhuǎn)化的現(xiàn)象，并詳細闡明了其中涉及的動力學(xué)拆分過程。

結(jié)果討論

本文作者通過篩選發(fā)現(xiàn)最優(yōu)的條件可以適用于吲哚類親核試劑和巰基類親核試劑，兩個體系僅存在反應(yīng)時間的差別。在相應(yīng)的條件下，各類吸電子、給電子取代基被證明有很好的兼容性，炔類底物的普適性也十分廣泛 (圖3a，圖3b僅展示部分結(jié)果)。

圖3a：吲哚類 (C) 親核試劑的兼容性

圖3b：巰基類 (S) 親核試劑的兼容性

作者通過適當優(yōu)化反應(yīng)條件后，發(fā)現(xiàn)手性磷酸C6也可作為C-N鍵生成的最優(yōu)催化劑，并獲得了廣泛的底物適用范圍 (圖3c)。

圖3c：吡唑類 (N) 親核試劑的兼容性

除此之外，作者通過機理驗證提出了反應(yīng)中存在磷酸催化下的動力學(xué)拆分過程 (圖4a)。非線性實驗證明了該反應(yīng)是涉及多個催化劑分子參與的過程(圖4b)。

圖4a：磷酸存在下的動力學(xué)拆分實現(xiàn)S-N轉(zhuǎn)化

圖4b：正相關(guān)的非線性效應(yīng)

總結(jié)展望

譚斌教授團隊利用多分子手性磷酸催化的模式將對羥基取代芳基乙炔通過1,7-質(zhì)子轉(zhuǎn)移活化為p-VQMs中間體，并被三種親核試劑捕獲實現(xiàn)了遠端不對稱立體控制。該工作拓展了VQM化學(xué)的應(yīng)用潛力，也為小分子催化模式的遠端不對稱控制提供了一條新的思路。本文的第一作者是譚斌課題組的博士研究生崔源，博士生劉歡歡、向少華副教授在數(shù)據(jù)收集、測試分析、論文整理等方面作出了重要的貢獻。

通訊作者簡介

譚斌，南方科技大學(xué)理學(xué)院副院長、化學(xué)系講席教授，博士生導(dǎo)師，國家自然科學(xué)杰出青年基金獲得者（2024年獲得延續(xù)資助）。2005年碩士畢業(yè)于廈門大學(xué)（導(dǎo)師：靳立人教授），2010年博士畢業(yè)于新加坡南洋理工大學(xué)（導(dǎo)師：鐘國富教授），隨后到美國Scripps研究所從事博士后研究（導(dǎo)師：Carlos F. Barbas III），2012年9月以準聘（Tenure-Track）副教授身份加入南方科技大學(xué)化學(xué)系，2018年2月晉升為終身正教授。主要從事基于有機催化的軸手性化學(xué)研究，以通訊作者身份在國內(nèi)外學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表高水平論文100多篇，包括1篇Science、5篇Nature Chemistry、5篇Nature Catalysis和8篇Nature Communications，受邀在Accounts of Chemical Research和Chemical Reviews上撰寫綜述與展望，總引用次數(shù)過萬。主編Wiley出版的《軸手性化學(xué)》專著。曾獲得科學(xué)探索獎、世界華人有機化學(xué)獎、廣東省自然科學(xué)一等獎、藥明康德生命化學(xué)研究獎和亞洲新星講座獎。目前擔(dān)任《中國化學(xué)》副主編和《中國科學(xué)：化學(xué)》編委。

王永彬，2015年博士畢業(yè)于中國藥科大學(xué)，隨后加入南科大從事博士后研究，目前為南科大深圳格拉布斯研究院的研究副教授，主要從事不飽和烴的有機催化活化研究。

文獻詳情：

Organocatalytic Activation of Alkynes Enabled Remote Control of Atroposelectivity via Vinylidene para-Quinone Methides

Yuan Cui，Yong-Bin Wang*，Huan-Huan Liu，Shao-Hua Xiang，Bin Tan

J. Am. Chem. Soc. 2025

https://doi.org/10.1021/jacs.4c14589

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【招聘】南科大譚斌教授團隊誠招優(yōu)秀博士研究生（快響行動）

研究方向

不對稱軸手性化學(xué)，有機小分子催化及不對稱多組分反應(yīng)

申請條件

滿足《南方科技大學(xué)2025級博士研究生招生簡章》中博士生報考基本條件，且滿足下列條件之一：

1. 本科、碩士均畢業(yè)于國內(nèi)外高水平大學(xué)或重要科研院所。

2. 海外一流高校本科畢業(yè)生，本科高校原則上需同時入圍 THE、U.S.News、QS、ARWU 主流世界大學(xué)排行榜前 100 名，本科 GPA 不低于 3.5（滿分 4 分制）

申請程序

詳情請參考學(xué)校招生信息。https://gs.sustech.edu.cn/#/admission/detail?current_child_id=86&id=96&article_id=3290

課題組介紹

主要從事基于有機催化的軸手性化學(xué)研究，以通訊作者身份在國內(nèi)外學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表高水平論文100多篇，包括1篇Science、5篇Nature Chemistry、5篇Nature Catalysis等，受邀在Accounts of Chemical Research和Chemical Reviews上撰寫綜述與展望，總引用次數(shù)過萬。主編Wiley出版的《軸手性化學(xué)》專著。曾獲得科學(xué)探索獎、世界華人有機化學(xué)獎、廣東省自然科學(xué)一等獎、藥明康德生命化學(xué)研究獎和亞洲新星講座獎。

課題組常年招聘博士后和研究助理。課題組更多詳情請見：

https://www.x-mol.com/groups/tan_bin

歡迎有志于從事有機合成研究的優(yōu)秀博士生加入！有意向者請將pdf格式的詳細簡歷及代表論文發(fā)到：譚斌老師：tanb@sustech.edu.cn

課題組近年代表性文章

1. Jian Zhang, Peiyuan Yu, Shao-Yu Li, He Sun, Shao-Hua Xiang, Jun Wang, Kendall N. Houk*, Bin Tan*. Asymmetric phosphoric acid–catalyzed four-component Ugi reaction. Science 2018, 361, eaas8707.

2. Jin-Teng Che, Wei-Yi Ding*, Hong-Bo Zhang, Yong-Bin Wang, Shao-Hua Xiang, Bin Tan*. Enantioselective synthesis of 2-substituted bicyclo[1.1.1]pentanes via sequential asymmetric imine addition of bicyclo[1.1.0] butanes and skeletal editing. Nat. Chem. 2025, 17, in press.

3. Quan-Hao Wu, Meng Duan, Yu Chen, Peiyuan Yu, Yong-Bin Wang*, Jun Kee Cheng, Shao-Hua Xiang, Kendall N. Houk*; Bin Tan*. Organocatalytic olefin C-H functionalization for enantioselective synthesis of atropisomeric 1,3-dienes. Nature Catalysis 2024, 7, 185.

4. Ye-Hui Chen, Meng Duan, Si-Li Lin, Yu-Wei Liu, Jun Kee Cheng, Shao-Hua Xiang, Peiyuan Yu, Kendall N. Houk*, Bin Tan*. Organocatalytic aromatization-promoted umpolung reaction of imines. Nat. Chem. 2024, 16, 408.

5. Shao-Hua Xiang, Wei-Yi Ding*, Yong-Bin Wang, Bin Tan* Catalytic atroposelective synthesis. Nature Catalysis 2024, 7, 483.

6. Jun Wei, Jian Zhang, Jun Kee Cheng, Shao-Hua Xiang*, Bin Tan*. Modular enantioselective access to β-amino amides by Br?nsted acid-catalyzed multicomponent reactions. Nat. Chem. 2023, 15, 647.

7. Jian-Hui Mao, Yong-Bin Wang*, Limin Yang, Shao-Hua Xiang, Quan-Hao Wu, Yuan Cui, Qian Lu, Jie Lv, Shaoyu Li, Bin Tan*. Organocatalyst-controlled site-selective arene C–H functionalization. Nat. Chem. 2021, 13, 982.

8. San Wu, Shao-Hua Xiang, Shaoyu Li, Wei-Yi Ding, Lei Zhang, Peng-Ying Jiang, Zi-An Zhou, Bin Tan*. Urea group-directed organocatalytic asymmetric versatile dihalogenation of alkenes and alkynes. Nat. Catal. 2021, 4, 692.

9. Yong-Bin Wang, Peiyuan Yu, Zhi-Peng Zhou, Jian Zhang, Jun Wang, Shi-Hui Luo, Qiang-Shuai Gu, K. N. Houk*, Bin Tan*. Rational design, enantioselective synthesis and catalytic applications of axially chiral EBINOLs. Nat. Catal. 2019, 2, 504.

10. Liang-Wen Qi, Shaoyu Li, Shao-Hua Xiang, Jun Wang*, Bin Tan*. Asymmetric construction of atropisomeric biaryls via a redox neutral cross-coupling strategy. Nat. Catal. 2019, 2, 314.

11. Liang-Wen Qi, Jian-Hui Mao, Jian Zhang, Bin Tan*. Organocatalytic asymmetric arylation of indoles enabled by azo groups. Nat. Chem. 2018, 10, 58.

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