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盡管開發(fā)用于酮和醛的催化瞬態(tài)導(dǎo)向基(TDG)在概念上很有吸引力，但由于酮位阻大，亞胺形成速度較慢，因此底物僅限于含有α-次甲基-H的無位阻酮。因此，在不使用外部導(dǎo)向基的情況下開發(fā)酮和酯的多種β-C(sp³)-H活化反應(yīng)具有挑戰(zhàn)性(圖1a)。歡迎下載化學(xué)加APP到手機(jī)桌面，合成化學(xué)產(chǎn)業(yè)資源聚合服務(wù)平臺(tái)。

 圖1. 游離酮和酯導(dǎo)向的挑戰(zhàn)和策略

（圖片來源：Nature）

主要的挑戰(zhàn)是由于酮和酯與其他報(bào)道的導(dǎo)向基相比具有較低的σ螯合能力，導(dǎo)致Pd(II)/底物親和力較弱，這在使用CMD活性羧酸鹽的標(biāo)準(zhǔn)C-H活化方案中尤其成問題。首先，作者提出強(qiáng)Bronsted德酸添加劑將有效地與Pd(II)結(jié)合的乙酸鹽相互作用，促進(jìn)乙酸鹽的解離，并將平衡轉(zhuǎn)向Pd(II)-酮結(jié)合。其次，作者預(yù)測，用中性酰胺取代之前使用的 MPAA配體中的羧酸鹽將在與底物和配體結(jié)合時(shí)保留鈀中間體的陽離子特性，這可以進(jìn)一步增強(qiáng)催化劑-底物親和力（圖1b）。在這里，余金權(quán)課題組報(bào)道了通過使用強(qiáng)酸添加劑和新開發(fā)的單保護(hù)氨基中性酰胺(MPANA)配體，實(shí)現(xiàn)由天然酮和羧酸酯導(dǎo)向的配體甲基β-C-H官能化。這些反應(yīng)與環(huán)狀底物具有良好的相容性，為獲取螺環(huán)和稠環(huán)體系提供了一種獨(dú)特的方法。值得注意的是，甲基β-C-H羥基化也可使用過氧化氫或水實(shí)現(xiàn)。機(jī)理和DFT研究證明了 MPANA配體支持的陽離子Pd在增強(qiáng)催化劑-底物親和力和加速C-H裂解步驟方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用（圖1c）。

酮導(dǎo)向甲基C-H官能化的開發(fā)始于以3,3-二甲基-6-苯基己烷-2-酮(1a)為模型底物、以4-碘甲苯為偶聯(lián)配偶體的分子間β-C-H芳基化（圖2a）。作者提出在配體上安裝合適的中性弱配位基團(tuán)可以保留反應(yīng)性陽離子Pd中心。為了驗(yàn)證這一假設(shè)，合成了一種單保護(hù)的α-氨基中性酰胺(MPANA, L7′)配體，該配體含有中性酰胺部分作為弱σ-供體，-NHAc作為CMD堿基。L7′可提供32％產(chǎn)率，切換到六元螯合MPANA配體(L1-L4)可獲得高達(dá)95％的產(chǎn)率。在沒有配體的情況下，沒有得到芳基化產(chǎn)物。常規(guī)添加劑篩選表明，強(qiáng)酸（如三氟甲磺酸或四氟硼酸）對(duì)反應(yīng)性至關(guān)重要，因?yàn)楫?dāng)添加弱酸或相應(yīng)的鹽時(shí)沒有觀察到反應(yīng)（圖2b）。 

在獲得優(yōu)化條件后，作者以1a作為模型底物，考察了芳基碘化物(ArI)偶聯(lián)配偶體的范圍（圖2c）。各種電子變化的對(duì)位取代芳基碘化物，得到產(chǎn)率為52-92%的β-芳基化酮（2a-2l）。一般來說，帶有更強(qiáng)σ供體基團(tuán)的芳基碘化物的產(chǎn)率低于帶有較弱σ供體基團(tuán)的芳基碘化物（如，2g對(duì)2h）。間位取代的芳基碘化物在反應(yīng)中也表現(xiàn)良好。還測試了鄰位的氟化物和甲氧基取代物，產(chǎn)率分別為68%和50%（2t、2u）。此外，3,5-雙(三氟甲基)取代的苯基碘化物發(fā)生反應(yīng)，產(chǎn)率為53%（2v），得到所需產(chǎn)物。接下來，考察了酮類的反應(yīng)范圍（圖2d）。帶有α-偕二甲基基團(tuán)和正己基鏈的脂肪族酮可得到產(chǎn)率為70%的β-芳基化產(chǎn)物（3b），其中包括10% 的二芳基化產(chǎn)物。相比之下，α-三甲基取代的酮提供了更高的二芳基化產(chǎn)物比例(3c)，這可能是因?yàn)榉磻?yīng)性甲基β-C-H鍵的數(shù)量增加。2,2-二甲基環(huán)己烷-1-酮(1d)可以在酮的β-位上進(jìn)行芳基化，產(chǎn)率為51%，表明該方案與環(huán)酮兼容。此外，對(duì)于含有單個(gè)α-甲基的各種酮(3e-3k)，觀察到了良好的產(chǎn)率。與之前報(bào)道的亞胺TDG化學(xué)（主要限于甲基酮）不同，該策略也成功擴(kuò)展到具有不同取代模式的酮(3m-3r)?？梢匀萑梯^大的取代基，如環(huán)狀環(huán)和異丙基，產(chǎn)率為50-94% (3s-3u)。然而，這種方法僅限于α-季碳中心上的甲基。與結(jié)構(gòu)相似的酮(2a, 3s)相比，羧酸酯也能夠?qū)駽-H芳基化，產(chǎn)率略有降低，為60-62% (3v, 3w)。酮(1a)和酯(1w)的競爭實(shí)驗(yàn)表明，在此方案下，酮的反應(yīng)性比酯高得多。

圖2. 配體、條件開發(fā)和底物范圍

（圖片來源：Nature）

為了進(jìn)一步說明該催化體系的反應(yīng)性，接下來探索了其他具有挑戰(zhàn)性的轉(zhuǎn)化的發(fā)展。經(jīng)過廣泛的條件篩選，使用L2和Selectfluor作為氧化劑開發(fā)了分子內(nèi)甲基C(sp³)-H/C(sp²)-H偶聯(lián)（圖3a）。該反應(yīng)的底物適用性表明，帶有單個(gè)α-甲基（4a、4c-4e）或α-偕二甲基（4b）的脂肪族酮都是相容的，可以以中等至良好的產(chǎn)率得到四氫化萘產(chǎn)品。還測試了非反應(yīng)側(cè)具有不同空間位阻的酮。雖然乙基取代的酮(4i)的產(chǎn)率較低，但其他大分子或非大分子酮表現(xiàn)良好，產(chǎn)率可達(dá)50-70% (5j-5o)。含有雜原子官能團(tuán)的底物(4p-4t)也以合成有用的產(chǎn)率(28-65%)發(fā)生反應(yīng)。含有α-H的底物的產(chǎn)率為34% (5u)。用α-芐基取代的酮獲得了茚滿骨架，產(chǎn)率中等至良好(5v-5y)。該反應(yīng)也適用于羧酸酯(5z)。鑒于該方法在構(gòu)建四氫化萘和茚滿骨架方面的強(qiáng)大功能，通過將α-甲基與連接到環(huán)酮的芳環(huán)縫合在一起來構(gòu)建螺環(huán)或稠合環(huán)（圖3b）。β-苯基或芐基取代的環(huán)酮表現(xiàn)出良好的反應(yīng)性（7a-7c）。從相應(yīng)的環(huán)己基酮中分別以56%和81%的產(chǎn)率獲得了[5,6]和[6,6]-螺酮（7d、7e）。芳環(huán)上的鹵素取代是可以容忍的，為進(jìn)一步的轉(zhuǎn)化提供了合成手柄（7f-7h）。此外，1,3-二酮底物也是可以容忍的（7i、7j）。天然酰胺導(dǎo)向的C(sp³)-H/C(sp²)-H偶聯(lián)反應(yīng)，產(chǎn)率為69%的[6,6]-螺內(nèi)酰胺(7k)，該單元在組蛋白去乙酰化酶抑制劑中很有價(jià)值。7e的貝克曼重排和Baeyer-Villiger氧化分別形成螺內(nèi)酰胺/內(nèi)酯，體現(xiàn)了其用于生成復(fù)雜螺環(huán)結(jié)構(gòu)的實(shí)用性。 

圖3. 通過甲基C(sp³)-H/C(sp²)-H偶聯(lián)形成分子內(nèi)C-C鍵

（圖片來源：Nature）

上述分子內(nèi)C-C鍵形成反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)促使作者研究該催化系統(tǒng)是否能夠使甲基-C-H與雜原子官能化。經(jīng)過全面測試，成功實(shí)現(xiàn)了酮和羧酸酯的甲基β-C-H乙酰氧基化，產(chǎn)率高達(dá)72%，以L3為最佳配體（圖4）。該轉(zhuǎn)化對(duì)α-三甲基取代和環(huán)狀酮（9a-9d）以及含α-偕二甲基的底物（9e、9f）具有良好的產(chǎn)率；然而，對(duì)僅含有一個(gè)α-甲基取代基的底物（9g、9h）的產(chǎn)率略有降低。基于雜原子的功能團(tuán)，如氯、氟和酰胺（8i-k），也是可接受的。該反應(yīng)可以接受多重取代，甲基和直鏈取代酮的產(chǎn)率略低于環(huán)己基和環(huán)戊基取代酮（9l-9r）。使用羧酸酯作為導(dǎo)向基會(huì)導(dǎo)致反應(yīng)性與酮相比降低（9t）。此外，使用相應(yīng)的酸酐時(shí)可以獲得其他烷氧基化產(chǎn)物（9u-9w）。為了進(jìn)一步擴(kuò)大該催化體系的實(shí)用性，在使用35 wt%水性H₂O₂的優(yōu)化條件下，可以中等產(chǎn)率生成相應(yīng)的β-羥基酮（10a、10b）。具有大量取代基的酮以良好的產(chǎn)率生成10c和10d。相比之下，甲基酮以中等產(chǎn)率反應(yīng)（10e）。這種親核進(jìn)攻的普遍性進(jìn)一步通過以硝酸鈉為偶聯(lián)配偶體的β-硝基化得到證實(shí)，以40%的產(chǎn)率得到10f。

圖4. 分子間甲基 β-C-H氧化：底物范圍

（圖片來源：Nature）

接下來，作者開始研究陽離子Pd物種在此反應(yīng)中的作用。芳基化產(chǎn)物β-位上沒有氘的引入表明C-H裂解步驟是不可逆的。α-氘的缺乏意味著沒有烯醇化，支持酮與中性羰基氧的配位。平行動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)值為6.1，表明C-H裂解是速率決定性的。同樣的實(shí)驗(yàn)也表明在分子內(nèi)C(sp³)-H/C(sp²)-H偶聯(lián)中存在速率限制性的不可逆C-H裂解。計(jì)算研究表明，C-O鍵形成步驟涉及有利的外層S_N2型機(jī)制，與內(nèi)層C-O還原消除相比，過渡態(tài)能量低12.8 kcal mol^-1。