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（圖片來源：Nat. Catal.）

立體化學控制的氫鍵供體在制藥工業(yè)中發(fā)揮著重要作用。因此，連有二氟甲基（CF₂H）手性中心的有機分子由于其獨特的氫鍵性質(zhì)而成為藥物中的關鍵結(jié)構(gòu)單元。然而，高對映選擇性的實現(xiàn)CF₂H基團引入的通用策略仍然有待進一步發(fā)展。近期，美國辛辛納提大學Wei Liu課題組發(fā)展了一種通過烷基自由基中間體進行的對映選擇性二氟甲基化反應模式，高效實現(xiàn)了多種具有優(yōu)異對映選擇性的含CF₂H分子的合成。DFT計算表明手性二胺配體和底物之間的氫鍵和π-π相互作用是實現(xiàn)此轉(zhuǎn)化的關鍵。歡迎下載化學加APP到手機桌面，合成化學產(chǎn)業(yè)資源聚合服務平臺。

（圖片來源：Nat. Catal.）

首先，作者探索生物活性分子中經(jīng)常出現(xiàn)的α-鹵代酰胺的二氟甲基化反應。通過對反應條件和反應試劑的一系列篩選，作者發(fā)現(xiàn)當使用α-鹵代酰胺(1.0 equiv), (DMPU)₂Zn(CF₂H)₂ (1.0 equiv), [Cu(CH₃CN)₄]PF₆ (10?mol%), (S,S)-L* (20?mol%), 在ⁱPr₂O/DMPU (4/1)中，?40?°C 反應36?h可以以85%的產(chǎn)率和95%的ee得到二氟甲基化產(chǎn)物1。值得注意的是，反應中所使用的親核CF?H鋅試劑（Vicic-Mikami試劑）以及連有缺電子苯基配體的使用是實現(xiàn)這一轉(zhuǎn)化的關鍵。此外，低溫反應條件是實現(xiàn)反應不對稱誘導所必需的。在得到了最優(yōu)反應條件后，作者對此轉(zhuǎn)化的底物范圍進行了考察（Fig. 2）。實驗結(jié)果表明，一系列不同α-烷基取代、α-芳基取代以及具有不同氮取代基的烷基溴化物和烷基氯化物具有良好的兼容性，以41-90%的產(chǎn)率，良好的對映選擇性得到相應的產(chǎn)物1-55。其中包括烷基、烷氧基、酯基、鹵素、氰基、雜環(huán)、砜基、硫醚、芳基、雜芳基等一系列官能團均可兼容。

（圖片來源：Nat. Catal.）

為了證明此轉(zhuǎn)化的實用性，作者進行了合成應用（Fig. 3）。首先，作者利用所得到的二氟甲基化產(chǎn)物分別實現(xiàn)了酰胺羰基的還原、脫PMP保護以及酰胺的水解等過程，且對映選擇性可以基本得到保持（Fig. 3a）。此外，作者從相應的芐氯以87%的產(chǎn)率和87%的ee合成了含CF?H酰胺59。其可以經(jīng)歷兩步合成(S)-布洛芬的二氟甲基類似物61。值得注意的是，利用此策略還可以實現(xiàn)藥物和天然產(chǎn)物（BMS-270394；pentanochlor；acebutolol）的CF₂H生物電子等排體的合成（Fig. 3b）以及天然產(chǎn)物（oleic acid；cholic acid；lithocholic acid）的衍生化（Fig. 3c），證明了此轉(zhuǎn)化的實用性。此外，策略還可以成功應用在藥物的后期二氟甲基化（Fig. 3d）：例如，化療藥chlorambucil和γ-分泌酶抑制劑MK-0752可以轉(zhuǎn)化為相應的烷基溴化物（74和76），并在標準條件下實現(xiàn)二氟甲基化，分別得到CF?H產(chǎn)物75（48%，95% ee）和77（66%，95% ee）。

（圖片來源：Nat. Catal.）

為了深入理解反應機理，作者進行了一系列控制實驗（Fig. 4）。首先，當作者使用含有環(huán)丙基的底物反應時，僅得到了三元環(huán)開環(huán)的產(chǎn)物。隨后，當作者在反應中加入自由基捕獲劑DMPO（5,5-二甲基-1-吡咯啉N-氧化物）時，作者通過EPR（電子順磁共振）觀察到了自由基被DMPO捕獲的產(chǎn)物83，由此表明該反應中涉及烷基自由基中間體（Fig. 4a）。此外，當作者無論使用R或S構(gòu)型的光學純烷基溴底物84進行二氟甲基化反應時，均以相同的產(chǎn)率和ee得到了相同構(gòu)型的二氟甲基化產(chǎn)物2，由此表明此反應經(jīng)歷了一個對映收斂過程，而并非簡單的動力學拆分或動態(tài)動力學拆分過程（Fig. 4b）。

基于上述實驗結(jié)果，作者提出了此銅催化二氟甲基化反應的機理（Fig. 4c）：。首先，二胺結(jié)合的銅(I)絡合物I與鋅-CF₂H試劑發(fā)生轉(zhuǎn)金屬交換得到銅(I)- CF₂H絡合物II。隨后，絡合物II與烷基親電試劑反應生成銅（II）絡合物III和有機自由基IV。接下來，自由基與絡合物III重新結(jié)合形成烷基-銅(III)-CF₂H物種V，其經(jīng)歷還原消除得到二氟甲基化產(chǎn)物并再生銅(I)催化劑。

（圖片來源：Nat. Catal.）

為了深入了解此二氟甲基化過程的對映選擇性來源，作者進行了DFT計算（Fig. 5）。計算結(jié)果表明決定對映選擇性的步驟是Cu(II)中間體到烷基自由基的基團轉(zhuǎn)移。并且形成R-構(gòu)型產(chǎn)物的過渡態(tài)（TS-RER）與形成S-構(gòu)型產(chǎn)物的過渡態(tài)（TS-RES）相比具有更低的反應能壘。此外，在C-CF?H鍵形成步驟中，自由基與配體之間的氫鍵和π-π相互作用決定了自由基與Cu(II)中間體接近時的構(gòu)象，因此會得到特定結(jié)構(gòu)的Cu(III)中間體。

（圖片來源：Nat. Catal.）

此外，該方法還可以已成功地擴展到α-溴代酮，以52-66%的產(chǎn)率，76-94% ee得到對映體富集的α-CF₂H酮89-96（Fig. 6）。值得注意的是，富電子芳基酮（95）與電中性的芳基酮（94和96）相比，表現(xiàn)出更高的對映選擇性，這可能是由于更強的π -π相互作用所致。鑒于酮羰基的反應性，這些產(chǎn)物還可以進一步構(gòu)建其它含CF₂H的立體中心，包括二氟甲基化的仲醇（97和98，通過NaBH₄還原），酯（99，通過Baeyer-Villiger氧化）和叔醇（100和101，通過格氏或有機鋰試劑）。最后，該方法還可以成功應用于α-溴代酯的二氟甲基化，盡管其可能由于較弱的非共價相互作用而具有中等的對映選擇性。有趣的是，當使用含有七氟異丙基（C₃F₇）的手性二胺配體LL*反應時對映選擇性有了一定的提高，可能是其調(diào)節(jié)了配體與底物之間的非共價相互作用所致。 

（圖片來源：Nat. Catal.）