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akuammiline家族吲哚類生物堿由于其復(fù)雜多樣的化學(xué)結(jié)構(gòu)和各種潛在的生物活性一直都是科學(xué)研究的熱點(diǎn)，推動了合成化學(xué)、藥物化學(xué)和化學(xué)生物學(xué)的發(fā)展。akuammiline家族吲哚類生物堿也吸引了眾多的有機(jī)合成化學(xué)家去合成研究，包括Garg, Smith, MacMillan, Snyder, 祝介平以及國內(nèi)的秦勇教授、馬大為教授、李昂研究員、楊玉榮研究員等（化學(xué)加曾于20160225解讀過，回復(fù)w30可查看）。在眾多該家族成員中，calophyline A結(jié)構(gòu)最為復(fù)雜，合成極具挑戰(zhàn)性：該天然產(chǎn)物以罕見的內(nèi)鹽形式存在，結(jié)構(gòu)上包含6/5/6/5并環(huán)體系、一個(gè)含氮[3.2.2]橋環(huán)、一個(gè)含氧[3.2.1]橋環(huán)以及多個(gè)連續(xù)的手性中心，目前還未有全合成報(bào)道。

近期，清華大學(xué)藥學(xué)院的祖連鎖課題組成功實(shí)現(xiàn)了對calophyline A的首次化學(xué)全合成。文章發(fā)表在國際著名化學(xué)類雜志德國應(yīng)化（Angew. Chem. Int. Ed）上，文章DOI: 10.1002/anie.201604770。作者以本課題組獨(dú)立發(fā)展的氮雜片吶醇重排策略（aza-pinacol rearrangement）為關(guān)鍵步驟，并且在合成后期通過高難度的late-stage aldol反應(yīng)引入了關(guān)鍵的季碳中心。

首先看逆合成分析，對于氧雜環(huán)，可以在合成的后期通過Aldol反應(yīng)構(gòu)建，逆推至化合物3，3中帶有環(huán)外雙鍵的四氫吡咯環(huán)通過分子內(nèi)Heck反應(yīng)構(gòu)建，而前體化合物4通過化合物5中酮羰基的官能團(tuán)化得到，5的前體化合物6則由氮雜片吶醇重排得到，逆推至簡單化合物8。

從已知化合物8出發(fā)，一鍋法還原氰基并保護(hù)得到化合物9，雙羥化后得到重排前體7，再在三氟乙酸作用下原位脫保護(hù)并發(fā)生氮雜片吶醇重排/消除反應(yīng)/氮雜Michael反應(yīng)得到化合物6，氮雜[3.2.2]橋環(huán)得以構(gòu)建，產(chǎn)率良好并且手性中心得到較好控制。還原亞胺得到化合物10，DMP氧化二級羥基到酮，甲酸酯保護(hù)吲哚上氮得到化合物5，酮羰基α-位引入亞甲基得到化合物11，Luche還原并Ms保護(hù)烯丙位羥基，苯甲酸負(fù)離子發(fā)生SN2’反應(yīng)，以三步78%的高收率得到化合物12，脫去氮上Ns保護(hù)基并引入烯基碘側(cè)鏈，碳酸鉀甲醇條件下脫去Bz保護(hù)，再在鈀催化劑作用下發(fā)生分子內(nèi)Heck反應(yīng)構(gòu)建了籠狀骨架，得到醛化合物13，為后續(xù)的Aldol反應(yīng)做好了鋪墊。

氫氧化鈉甲醇條件下脫去吲哚氮上的甲酸酯保護(hù)基，并用PhIO氧化得到亞胺，同時(shí)在亞胺的α-位氧化出羥基，進(jìn)而二氧化錳氧化得到酮，值得注意的是在氧化過程中，醛羰基的α-位也發(fā)生了差向異構(gòu)化，這也是Aldol反應(yīng)所需要的構(gòu)象。通過條件篩選，化合物3和甲醛在大位阻堿7-methyl-1,5,7-triazabicyclo[4.4.0]dec-5-ene（MTBD）作用下發(fā)生Aldol反應(yīng)，生成的氧負(fù)離子對亞胺1,2-加成構(gòu)建了氧雜環(huán)，得到化合物15，最后三級胺和碘甲烷反應(yīng)生成季胺鹽，醛發(fā)生Pinnick氧化得到羧基，得到內(nèi)鹽，從而完成了分子calophyline A的首次化學(xué)全合成。

總結(jié)：祖連鎖課題組在對calophyline A分子結(jié)構(gòu)深入解析的基礎(chǔ)上，以本課題組獨(dú)立發(fā)展的氮雜頻哪醇重排反應(yīng)、分子內(nèi)Heck反應(yīng)、合成后期的Aldol反應(yīng)等為關(guān)鍵步驟，簡潔高效地完成了分子calophyline A的首次化學(xué)全合成，這對于akuammiline家族吲哚類生物堿的合成和生物活性的研究都具有重要意義。