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圖1 仿生手性伯胺催化劑的設計思路

自然界中存在著能夠催化不對稱Aldol反應的Type I Aldol酶（Science 2001, 294, 369.）。2007年，羅三中教授受到其機制的啟發(fā)，注意到酶空腔中的二胺結(jié)構(gòu)的催化能力，設計了有別于List、MacMillan等人脯氨酸骨架的新穎仿生手性伯胺催化劑，開啟了手性伯胺催化的篇章（圖1；參閱: Luo, S. et al. Acc. Chem. Res. 2015, 48, 986-997.）。

在隨后的十余年中，羅三中課題組致力于探索其不對稱催化應用，在豐富了伯胺催化劑骨架的同時，還嘗試將其與金屬催化、有機催化、光催化和電催化結(jié)合，成功地開發(fā)了一系列不對稱合成方法學；同時還利用物理有機化學的研究手段，從多個維度（如酸堿性質(zhì)、電子轉(zhuǎn)移、光能轉(zhuǎn)移）方面，深入挖掘、揭示其背后的自然科學內(nèi)涵。

圖2 手性伯胺的“1+x”協(xié)同催化不對稱轉(zhuǎn)化的發(fā)展歷程

在綜述中，羅三中團隊系統(tǒng)性地總結(jié)了手性二胺催化的成功案例，代表性的工作如下：

一. 與過渡金屬協(xié)同催化

Pd、Rh催化

圖3 Pd、Rh協(xié)同催化的不對稱烯丙基化反應

醛、酮可以與手性二胺催化劑形手性烯胺中間體；同時，烯、炔及其衍生物可以在過渡金屬（如Pd、Rh）的作用下活化，與烯胺作用后可以實現(xiàn)羰基α-位的烯丙基化反應（圖3）。

圖4 雙層Sterimol模型

經(jīng)過深入研究，羅三中教授團隊注意到了此類反應中，二胺催化劑上的取代基位阻與產(chǎn)物對映選擇性之間的關聯(lián)。基于實驗與理論計算，團隊建立了雙層Sterimol模型（圖4）。以異丙基為例，這一模型將其分解為2-位碳（內(nèi)層）與兩個作為“取代基”的甲基（外層）的位阻效應，實現(xiàn)了位阻效應的精細化描述和高精度預測。這一模型的內(nèi)涵也被形象地稱為“取代基的取代基效應”。

Cu催化

圖5 Cu催化的N-/O-選擇性反應

Cu（I）具有利用氧氣實現(xiàn)催化氧化的能力。羅三中課題組設計了利用CuCl和O2氧化羥胺的催化循環(huán)，持續(xù)地產(chǎn)生活性亞硝基物種，與手性烯胺作用得到α-胺化的產(chǎn)物（圖5）。該方法學不僅能夠合成上述的N-選擇性產(chǎn)物，通過調(diào)節(jié)反應條件，還能夠得到O-選擇性的產(chǎn)物。

Fe催化

圖6 含有二茂鐵單元的“開關”二胺催化的不對稱Aldol反應

羅三中團隊與崔秀靈教授、吳養(yǎng)潔院士團隊合作設計了一種含有二茂鐵單元的手性二胺催化劑，其可以通過氧化或還原切換Fe的價態(tài)，實現(xiàn)“開關”催化能力的效果（圖6）。當使用外加的氧化劑時候，催化劑被氧化為“開啟”狀態(tài)。此時，骨架上的二茂鐵陽離子單元充當了Lewis酸，與底物醛作用，可以成功催化不對稱Aldol反應。

二. 與其他有機催化劑協(xié)同催化

酮催化

圖7 與三氟苯乙酮協(xié)同催化的不對稱羥基化

2021年，羅三中團隊創(chuàng)新性地將酮催化與氨基催化結(jié)合，并以過氧化氫為氧化劑，實現(xiàn)了高效的不對稱羥基化反應（圖7）。團隊細致地研究了反應機理，注意到手性二胺催化與三氟苯乙酮結(jié)合形成的亞胺可以被過氧化氫氧化為手性氮氧雜三元環(huán)物種，進而氧化烯胺得到手性羥基化產(chǎn)物。

FLP催化

圖8 “位阻路易斯串”策略實現(xiàn)的不對稱硫醚化反應

通常而言，手性二胺催化劑常與一當量強酸（如HOTf）配合使用。羅三中團隊設想其同樣能夠與強路易斯酸進行協(xié)同催化（圖8）。經(jīng)過細致研究，團隊將緊密路易斯酸堿對（FLP）引入了氨基催化體系中，實現(xiàn)了對二硫醚底物的活化，得到了高對映選擇性的手性硫醚產(chǎn)物。羅三中團隊將這一體系形象地比喻為“位阻路易斯串”（Bulky Lewis Trio）。

三. 與光催化協(xié)同催化

交叉脫氫偶聯(lián)

圖9 不對稱交叉脫氫偶聯(lián)反應

羅三中團隊利用[Ru]試劑作為光催化劑可以氧化四氫異喹啉衍生物，同時加入[Co]試劑輔助脫氫，得到活性亞胺陽離子中間體。其能夠與烯胺作用，形成兩個連續(xù)的手性中心（圖9）。氨基催化劑與亞胺陽離子之間的電荷排斥作用決定了該反應的過渡態(tài)，該反應中，氨基催化、光催化、鈷催化放氫三者協(xié)同作用，體現(xiàn)了反應體系設計的精巧。

α-亞胺自由基的相關反應

圖10 不對稱炔基化反應

伯胺形成的烯胺能夠經(jīng)歷單電子氧化，形成α-亞胺自由基。2017年，羅三中團隊利用這一性質(zhì)，使酮酯底物在手性伯胺和光催化劑的共同作用下，得到手性α-亞胺自由基物種，并成功實現(xiàn)了不對稱炔基化反應（圖10）。這也是α-亞胺自由基在學術論文中首次亮相。

圖11 不對稱脫氫烯丙基化反應

隨后，羅三中團隊又進一步拓展了這一中間體的應用。由于烯烴結(jié)構(gòu)缺乏“抓手”，因此對其的選擇性調(diào)控較為困難。團隊經(jīng)過研究，將[Co]物種引入體系中，設計了經(jīng)歷α-亞胺自由基-烯烴-鈷中心自由基的“三明治夾心”過渡態(tài)，成功地將烯烴“固定”，得到了手性烯丙基化產(chǎn)物（圖11）。

去消旋化反應

圖12 α-支鏈醛的去消旋化

2022年，羅三中團隊巧妙地利用光催化的能量轉(zhuǎn)移機制實現(xiàn)烯胺的光致E/Z互變，接著經(jīng)歷手性二胺催化劑介導的不對稱質(zhì)子化，將底物轉(zhuǎn)化為高對映選擇性的手性α-支鏈醛（圖12）。該工作打破了傳統(tǒng)熱力學與動力學的壁壘，被諾貝爾獎得主List稱作是他“夢想中的反應”。著名化學新聞網(wǎng)站C&EN評論稱該工作為充滿挑戰(zhàn)性的難題提供了一個精妙的解決方案。

四. 與電催化協(xié)同催化

圖13 電催化不對稱芳基化反應

由于苯炔是具有高活性的中間體，利用化學手段產(chǎn)生苯炔難以實現(xiàn)精準調(diào)控。羅三中團隊設想利用電化學手段可控地產(chǎn)生苯炔中間體，實現(xiàn)其不對稱轉(zhuǎn)化。最終，團隊使用了氨基苯并三氮唑為原料，其在電氧化條件下能夠脫去兩分子氮氣，并在乙酸鈷的輔助穩(wěn)定作用下，可控地形成苯炔。最終實現(xiàn)了不對稱芳基化反應（圖13）。

結(jié)語

羅三中課題組開發(fā)了具有優(yōu)秀普適性的手性二胺催化劑，并將其成功地與多種催化體系結(jié)合，形成了“1+x”協(xié)同催化合成策略。

效法自然，融會貫通，羅三中課題組還致力于建立有關烯胺的物理化學指標的數(shù)據(jù)集，例如BDE、pKa、動力學常數(shù)等，謀求為氨基催化反應的理性設計提供有效的數(shù)據(jù)支撐。羅三中團隊相信氨基催化在即將到來的數(shù)據(jù)驅(qū)動化學、機器學習、AI化學等全新領域還能煥發(fā)新的生機。

本文的第一作者為羅三中課題組畢業(yè)生蔡茂。張龍副研究員、畢業(yè)生張文昭、林奇峰參與了寫作。本文的通訊作者為羅三中教授。

原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.accounts.4c00128