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Wacker反應(yīng)是第一個(gè)工業(yè)化的金屬有機(jī)反應(yīng)，亦是均相催化和配位催化中里程碑式的反應(yīng)。其能夠利用廉價(jià)易得的烯烴制備各種醛酮類化合物。在過(guò)去幾十年中，Wacker反應(yīng)及Wacker-type反應(yīng)一直受到學(xué)術(shù)界和工業(yè)界的高度關(guān)注。不對(duì)稱Oxy-/Aza-Wacker-type反應(yīng)已經(jīng)得到了相對(duì)充分的發(fā)展（圖1A），然而碳親核試劑參與的不對(duì)稱Wacker-type反應(yīng)仍然發(fā)展緩慢（圖1B）。協(xié)同催化策略是一種能夠提高反應(yīng)活性和立體選擇性，同時(shí)可以實(shí)現(xiàn)多手性中心分子立體發(fā)散性合成的高效策略。在過(guò)去的十年里，金屬/有機(jī)催化、雙金屬協(xié)同催化和有機(jī)/有機(jī)催化領(lǐng)域取得了顯著的成就。迄今為止，這一策略主要集中在烯丙基、炔丙基以及聯(lián)烯基中間體參與的反應(yīng)中，而對(duì)于未活化單烯烴的反應(yīng)尚未有所報(bào)道。

上海交通大學(xué)張萬(wàn)斌教授課題組長(zhǎng)期致力于雙手性金屬協(xié)同催化體系的開發(fā)及其立體發(fā)散性合成研究并取得了一系列的成果。2016年，該課題組報(bào)道了第一例基于雙手性金屬Ir/Zn協(xié)同催化策略的立體發(fā)散性反應(yīng)（J. Am. Chem. Soc.2016,138, 11093），隨后又開發(fā)了Ir/Cu、Pd/Cu和Ni/Cu等多種雙手性金屬協(xié)同催化體系，并成功應(yīng)用于含兩個(gè)手性中心化合物的高效不對(duì)稱合成（J. Am. Chem. Soc.2018,140, 2080;J. Am. Chem. Soc.2020,142, 8097;CCS Chem.2021,4, 1720;J.Am.Chem.Soc.2021,143, 12622;Angew.Chem.Int.Ed.2021,60, 24941;Angew. Chem. Int. Ed.2022,61, e202203448;Angew. Chem. Int. Ed.2022,61, e202210086;Angew. Chem. Int. Ed.2023,62, e202218146;Angew. Chem. Int. Ed.2023,62, e202305680;Angew. Chem. Int. Ed.2023,62, e202313838;CCS Chem.2024, DOI:10.31635/ccschem.024.202303749; J. Am. Chem. Soc.2024,146, 9241; Angew. Chem. Int. Ed.2024, 63, e202407498）。另一方面，該課題也一直致力于不對(duì)稱Wacker-type反應(yīng)的研究（Tetrahedron Lett.2010,51,5124; Angew. Chem. Int. Ed.2012, 51, 9141; J. Am. Chem. Soc.2018,140, 7587）。近日，上海交通大學(xué)張萬(wàn)斌團(tuán)隊(duì)結(jié)合雙金屬協(xié)同催化策略與不對(duì)稱Wacker-type反應(yīng)，報(bào)道了一種Pd/Cu協(xié)同催化的不對(duì)稱Wacker-type雙碳官能化反應(yīng)，合成了一系列具有優(yōu)異對(duì)映選擇性和非對(duì)映選擇性的2-茚滿基結(jié)構(gòu)骨架，展現(xiàn)出優(yōu)秀的官能團(tuán)耐受性。值得注意的是，通過(guò)改變兩種手性金屬催化劑的構(gòu)型組合，可以方便地獲得產(chǎn)物的四種立體異構(gòu)體。（圖1C）。

圖1 Pd催化的不對(duì)稱Wacker-type官能化反應(yīng)研究進(jìn)展

在最優(yōu)反應(yīng)條件下，一系列含2-茚滿基的亞胺酯化合物很容易以高收率合成，且大部分具有優(yōu)異的立體選擇性（高達(dá)>20:1 dr和>99% ee，圖2和圖3）。值得注意的是，鏈狀的醛亞胺酯化合物3bs以及3bt同樣可以以高立體選擇性獲得。

圖2 三氟甲磺酸酯的底物適用性

圖3 亞胺酯底物適用性

基于雙金屬協(xié)同催化的雙手性誘導(dǎo)機(jī)制，從相同的底物出發(fā)，僅僅通過(guò)改變催化劑配體的構(gòu)型即可獲得手性茚滿化合物3bc的全部四種立體異構(gòu)體，且反應(yīng)具有良好的產(chǎn)率（76%-92%）和良好的非對(duì)映選擇性和優(yōu)秀的對(duì)映選擇性（4:1->20:1 dr和98%->99% ee）（圖4）。

圖4 立體發(fā)散性合成

圖5 立體發(fā)散起源的計(jì)算研究

作者隨后對(duì)反應(yīng)過(guò)程進(jìn)行了DFT計(jì)算 (圖5)。結(jié)果表明反應(yīng)的速率決定步驟為芳基三氟甲磺酸酯與Pd(0)催化劑的氧化加成過(guò)程。非對(duì)映選擇性受TS2-a和TS3-b共同影響，這分別代表了親核碳鈀化和還原消除過(guò)程。形成(S,S)-3aa的能壘比形成(S,R)-3aa的能壘低1.9 kcal/mol（TS2-a vs TS3-b），與實(shí)驗(yàn)結(jié)果定性一致。

圖6 推測(cè)的機(jī)理

基于以上結(jié)果，合理的催化循環(huán)如下：原位產(chǎn)生的活性0價(jià)Pd催化劑與三氟甲磺酸酯發(fā)生氧化加成過(guò)程生成中間體A，隨后與烯烴與三氟甲磺酸根發(fā)生配體交換生成烯烴配位的中間體B，由Cu催化劑、親核試劑前體以及堿共同產(chǎn)生的活性親核物種D以反式碳鈀化過(guò)程進(jìn)攻中間體B得到中間體E，中間體E發(fā)生還原消除得到目標(biāo)產(chǎn)物(S,S)-3aa（圖6）。

另外，作者對(duì)該反應(yīng)的轉(zhuǎn)化和應(yīng)用也進(jìn)行了研究。首先進(jìn)行了克級(jí)放大合成實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)可以保持>20:1 dr和>99% ee的立體選擇性。隨后催化產(chǎn)物進(jìn)行了FC?；磻?yīng)，苯甲醚的脫保護(hù)反應(yīng)，甲酯的水解反應(yīng)以及亞胺的環(huán)氧化反應(yīng)證明了上述反應(yīng)的潛在應(yīng)用價(jià)值（圖7）。

圖7 產(chǎn)物的衍生化