烯丙基胺是許多天然產(chǎn)物和生物活性分子中普遍存在的基本結(jié)構(gòu)單元（圖1A）。此外，它們也常常作為合成某些復(fù)雜分子的關(guān)鍵中間體，已被廣泛應(yīng)用于有機合成當中。傳統(tǒng)的烯丙基胺合成策略通常依賴于胺的親核取代、亞胺的親核加成或醛的還原胺化。然而，這些方法存在一些缺點，包括雙取代烯丙基胺副產(chǎn)物的形成，反應(yīng)的立體控制不足，以及需要化學(xué)當量的有機金屬試劑。現(xiàn)階段，化學(xué)家利用過渡金屬催化或光催化策略能夠成功實現(xiàn)胺的α-C(sp³)-H鍵直接烯基化反應(yīng)（圖1B）。雖然目前的方法比較高效，但這些策略通常需要使用高溫、昂貴的金屬催化劑、配體或光催化劑，在反應(yīng)選擇性、底物多樣性和成本效益方面仍然具明顯的局限性。因此，開發(fā)一種反應(yīng)條件溫和、操作簡便、選擇性高的胺鄰位C(sp3)-H鍵的直接烯基化反應(yīng)來合成烯丙基胺，特別是制備α-烯基化環(huán)胺，是非常迫切和急需的。近年來，光誘導(dǎo)烷基硼酸酯參與的電子供體-受體（EDA）復(fù)合物促進的自由基反應(yīng)備受矚目（圖1C），但是光誘導(dǎo)烯基硼酸酯EDA復(fù)合物的轉(zhuǎn)化亟待解決。同時氫原子轉(zhuǎn)移(HAT)和過渡金屬催化的自由基偶聯(lián)為遠程C(sp³)?H鍵的區(qū)域和立體選擇性官能化提供了一種新的策略，已被應(yīng)用于合成一系列復(fù)雜的分子支架。近年來，華中師范大學(xué)化學(xué)學(xué)院張國柱教授和郭瑞研究員團隊利用光誘導(dǎo)銅催化的分子內(nèi)1, n-氫原子轉(zhuǎn)移過程實現(xiàn)了鹵代烴的多種復(fù)雜轉(zhuǎn)化反應(yīng)（Chem. Sci. 2021, 12, 4836?4840; Nat. Commun. 2021, 12, 6404?6411; The Innovation 2022, doi.org/10.1016/j.xinn.2022.100244; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202208232; ACS Catal. 2024, 14, 1725?1732.）?；诖耍搱F隊結(jié)合分子內(nèi)1,-n氫原子轉(zhuǎn)移策略報道了光誘導(dǎo)EDA復(fù)合物促進的環(huán)狀胺與烯基硼酸酯的交叉偶聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建烯丙基胺Angew. Chem. Int. Ed. DOI:10.1002/anie.202409310（圖1D）。

圖1

作者首先制備了各種烯基硼酸酯作為電子給體，2-碘苯甲酰胺1a為電子受體，并以tBuOK為堿，在DMF作為反應(yīng)溶劑并在藍光照射下進行反應(yīng)嘗試（圖2）。當使用市售的E-苯基硼酸2a時，成功地以32%的收率獲得了所需的烯丙基胺化合物3a，并且具有良好的立體選擇性(E/Z > 20:1)。當篩選其他類型的烯基硼酸酯時，結(jié)果表明烯基硼酸酯2e的產(chǎn)率最高。然而，使用烯基硼酸鹽2h后，反應(yīng)不能進行，這表明烯基硼酸酯在胺的α-C(sp³)-H烯基化中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。隨后，對一系列堿(條目1-6)和溶劑(條目7-13)的篩選表明，tBuOLi和DMSO的組合能以77%的收率得到目標產(chǎn)物3a(條目10)。值得注意的是，空氣和水對反應(yīng)產(chǎn)率的影響很小(條目14和15)。考慮到操作簡單，作者最終條目14中的條件作為最優(yōu)反應(yīng)條件。化學(xué)加——科學(xué)家創(chuàng)業(yè)合伙人，歡迎下載化學(xué)加APP關(guān)注。

圖2

在確定了最佳的反應(yīng)條件后，作者對反應(yīng)的底物普適性進行了考察。實驗結(jié)果表明一系列具有不同環(huán)大小的環(huán)胺（圖3），能夠以較高產(chǎn)率順利地得到烯丙基胺類化合物。值得注意的是，苯基、芐基和酯基等一系列具有不同官能團的哌啶類化合物都能在溫和的條件下進行反應(yīng)，以中到好的產(chǎn)率和良好的非對映選擇性(d.r. > 20:1)合成了相應(yīng)的產(chǎn)物。同時，帶有不同取代基的烯基硼酸酯也能兼容該反應(yīng)。藥物和生物活性分子衍生的一些結(jié)構(gòu)復(fù)雜的底物，包括雌酮、布洛芬和美克洛嗪等也可以參與該反應(yīng)。這些結(jié)果證明了官能團的廣泛耐受性和這種策略在復(fù)雜生物活性分子的后期修飾中的潛在用途。

圖3

為了進一步證明該方案的合成價值，作者進行了應(yīng)用轉(zhuǎn)化（圖4）。首先進行了克級制備，隨后對3a產(chǎn)物進行了脫Bz保護、Wacker氧化、氫化、動力學(xué)拆分等反應(yīng)。并且該方法后續(xù)轉(zhuǎn)化可以用于合成多種天然產(chǎn)物的關(guān)鍵中間體。

圖4

為了闡明這種轉(zhuǎn)變的機制，作者開展了一系列反應(yīng)機理研究（圖5）。首先，分子間交叉氘代實驗表明，該反應(yīng)通過分子內(nèi)1，5-HAT過程(圖5A)。動力學(xué)同位素效應(yīng)表明，分子內(nèi)1，5-HAT不是該反應(yīng)的速度決定步驟(圖5B)。在加入自由基清除劑TEMPO后，反應(yīng)被完全抑制，并通過HRMS檢測相應(yīng)的TEMPO捕獲加合物(圖5C)。這些發(fā)現(xiàn)表明該反應(yīng)經(jīng)過了一個自由基過程，且α-氨基烷基自由基被確定為關(guān)鍵中間體。此外，紫外可見吸收光譜表明(圖5D)，1a+2e+tBuOLi的混合溶液中出現(xiàn)了一個新的吸收峰(紅線)，這是由EDA配合物的電荷轉(zhuǎn)移吸收引起的。作者測量了不同反應(yīng)組分(圖5E和5F)的¹¹B和¹⁹F NMR譜。2e+tBuOLi混合物的硼譜出現(xiàn)了一個新的右移峰。在1ak+2e的混合物中也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果。根據(jù)1ak和2e+tBuOLi之間的¹⁹F NMR譜滴定實驗，加入2e+tBuOLi后，1ak的¹⁹F NMR信號右移(圖5F)。對照實驗表明，在標準條件下，1-(2-碘芐基)吡咯烷與2e之間沒有發(fā)生轉(zhuǎn)化。因此，這些結(jié)果表明，在EDA配合物中，缺電子的1a充當電子受體，富電子的四烷氧硼酸陰離子(2e+tBuOLi)充當電子給體，羰基是EDA配合物形成所必需的。根據(jù)EDA配合物在紫外-可見光譜中的吸收，監(jiān)測了其在430 nm處的吸光度值，并繪制了其與2e摩爾分數(shù)的函數(shù)圖。在50%摩爾分數(shù)2e時，獲得了最大吸光度值的拋物線曲線，表明1a和2e之間存在1:1的EDA配合物(圖5G)。Benesi-Hildebrand曲線表明2-碘苯甲酰胺與四烷氧硼酸陰離子的締合常數(shù)(K_EDA)為2.96 M^-1(圖5H)。開關(guān)燈實驗排除了該反應(yīng)中自由基鏈過程的可能性(圖5I)。

圖5

作者提出了可能的反應(yīng)機理(圖6)。首先，在tBuOLi的存在下，在2-碘苯甲酰胺1(受體)和硼酸烯基酯2(給體)之間形成EDA復(fù)合物。接下來，發(fā)生從2到1的光激發(fā)SET過程，生成芳基自由基I和自由基陽離子II。然后芳基自由基I通過分子內(nèi)1,5-HAT生成關(guān)鍵的α-氨基自由基III。隨后，α-氨基自由基III通過自由基交叉偶聯(lián)與自由基陽離子II發(fā)生反應(yīng)，傳遞中間體IV，中間體IV經(jīng)過硼酸酯V的消除生成所需產(chǎn)物3。

圖6

綜上所述，華中師范大學(xué)張國柱/郭瑞團隊以環(huán)狀胺和烯基硼酸酯為反應(yīng)物，在堿參與下生成EDA復(fù)合物，隨后在光誘導(dǎo)下實現(xiàn)其交叉偶聯(lián)構(gòu)建烯丙基胺類化合物。該研究得到國家自然科學(xué)基金的大力支持，相關(guān)研究成果發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed.上。華中師范大學(xué)盧箭鐘博士為該論文的第一作者，張國柱教授和郭瑞研究員為本文通訊作者。