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范青華團隊CCS Chem.：具有冠醚側臂的智能型手性二胺鈀催化體系——超分子調控的不對稱Suzuki-Miyaura偶聯反應
來源：化學深耕堂 2024-06-05
導讀：軸手性聯芳基化合物是一類廣泛存在于生物活性分子及化學材料中的重要結構單元，同時也是手性配體的優(yōu)勢骨架，所以，軸手性聯芳基化合物的高效不對稱合成一直備受關注。迄今為止，已合成了大量手性配體，并成功應用于鈀催化的不對稱Suzuki-Miyaura偶聯反應中，以構筑這類軸手性聯芳基化合物。然而，高效的配體依然有限，且局限于手性膦配體和氮雜環(huán)卡賓配體 (圖1A)。另一方面，最近的研究表明：配體與底物間的多重弱相互作用是實現Suzuki-Miyaura偶聯反應中高效手性誘導的關鍵 (圖1B)。因此，在配體骨架中引入功能基團就成為發(fā)展新型手性配體的一種新的設計理念。
與膦配體相比，手性氮配體更穩(wěn)定且易于獲得，但在不對稱Suzuki-Miyaura偶聯反應中應用非常有限，僅有一例手性雙腙配體的報道，且催化效果并不理想。最近，中國科學院化學研究所范青華團隊通過釕催化2-喹啉醛衍生物與芳香胺的分子間還原胺化/不對稱氫化串聯反應，實現了一類新型含四氫喹啉骨架的手性鄰二胺化合物的高效、高對映選擇性合成，并發(fā)現該類手性配體可以應用于鈀催化的不對稱Suzuki-Miyaura偶聯反應，但對映選擇性有待提高。為此，作者設想在上述手性二胺骨架上引入冠醚側基，通過促進配體與底物間的弱相互作用，進而提升Suzuki-Miyaura偶聯反應中的手性誘導性能 (圖1C)。該配體設計思想的優(yōu)點在于：1) 配體剛性骨架與柔性側基的結合有利于構筑可調的手性口袋；2) 冠醚、堿金屬離子和底物間的多重弱相互作用有利于提高手性誘導能力 (超分子調控)；3) 該類半穩(wěn)定配體 (hemilabile ligand) 具有多種配位基團 (包括NH基和側基苯環(huán))，有可能在催化過程中動態(tài)調控金屬鈀的配位方式 (智能催化)。圖1. 不對稱Suzuki-Miyaura偶聯反應研究背景及本文中的配體設計理念基于上述設想，作者采用自己發(fā)展的手性鄰二胺不對稱催化合成新方法，設計并合成了一類C1對稱的含有冠醚側基的新型手性二胺配體 (圖2)。該類配體可以從簡單易得的原料出發(fā)，高效、高對映選擇性地實現模塊化的克級規(guī)模制備，并通過改變冠醚環(huán)大小及其取代位置，構建小型手性配體庫。在完成含冠醚手性二胺配體大量制備的基礎上，作者以冠醚手性二胺配體L1作為主體分子，K+離子作為客體，通過核磁共振氫譜滴定實驗對該類配體與堿金屬離子的主-客體識別進行了研究。Job Plot分析結果表明：L1與K+之間為1:1結合，且L1與K+之間的結合常數Ka為 (5.26 ± 1.38) ×103 M-1，這一數值與文獻報道的苯并18-冠-6-醚與K+的結合常數接近，證明這類含冠醚側基的手性二胺配體與堿金屬陽離子之間存在主-客體相互作用。隨后，制備了該類配體的鈀(II)金屬配合物，并通過X-射線衍射對其單晶結構進行了表征。單晶結構顯示：該類配合物中手性二胺配體以N,N-雙齒的配位模式與中心金屬鈀作用 (圖3)。圖3. 手性二胺-鈀(II)配合物的合成及其單晶結構隨后，作者詳細研究了該類手性二胺配體在鈀催化的不對稱Suzuki-Miyaura偶聯反應中的應用。通過條件優(yōu)化和一系列對照實驗，證明冠醚與手性二胺骨架的共價連接以及冠醚與堿金屬離子間的主-客體識別對催化過程中的手性控制均起到了關鍵的作用。在此基礎上，實現了系列烷氧基取代的軸手性聯芳基化合物5的高效、高對映選擇性合成 (圖4)。官能化的手性聯芳基化合物可以通過進一步的衍生化，制備更多種類的手性聯芳基化合物。為此，作者進一步將該催化體系應用到軸手性官能化聯芳基化合物的不對稱合成中。首先，在單醛基取代聯芳基軸手性化合物的合成中獲得了高達95% ee的對映選擇性及高達96%的分離收率 (圖5)，代表了這一單醛基取代軸手性產物迄今為止最好的結果。三氟甲磺酸酯是很好的離去基團，已廣泛應用于有機反應中，但三氟甲磺酸酯取代的軸手性聯芳基化合物的合成目前僅有一例報道。因此，作者嘗試將該不對稱催化體系應用到這類軸手性產物的合成中，取得了高達90% ee的對映選擇性及92%的分離收率，并通過簡單的衍生化反應制備了軸手性單膦配體 (圖6)。圖6. 三氟甲磺酸酯基取代的軸手性聯芳基化合物的不對稱合成為了進一步揭示軸手性產物的手性起源以及超分子弱相互作用在其中的影響，作者通過DFT理論計算對反應機理進行了研究。一般認為，小位阻軸手性化合物的手性控制僅由還原消除步驟決定，所以，作者使用最優(yōu)配體L3對還原消除步可能的過渡態(tài)結構及其能量進行了計算?？紤]到催化劑的C1對稱性、兩種底物的空間排列以及對映異構體的存在，獨立分析了16種不同取向的過渡態(tài)，獲得了14種優(yōu)化的過渡態(tài)模型 (圖7)，均顯示出N,η2-雙齒配位結構，說明可能存在鈀與配體間的搖擺交換配位。TS1和TS16分別是R構型和S構型產物最穩(wěn)定的過渡態(tài)，它們的吉布斯自由能相差1.6 kcal/mol。進一步的分布分析計算得到25 °C時R構型對映體過量值為87%，與實驗結果84% ee相符。隨后，通過內稟反應坐標 (IRC) 對過渡態(tài)TS1前后中間體進行了幾何優(yōu)化計算，其結果進一步證明了搖擺交換配位機制的存在。隨后，作者利用獨立梯度模型 (IGM) 對TS1和TS16進行了弱相互作用分析 (圖8)。結果顯示：在TS1中，冠醚-K+組裝體與硼酸底物萘環(huán)間存在雙重弱相互作用，不僅有陽離子-π相互作用、冠醚環(huán)上的-CH2-與萘環(huán)間還有CH-π相互作用；并且，與鈀解離的-NH-基與底物上的甲氧基可以形成NH???O氫鍵，兩個底物間也存在CH???O氫鍵；同時，四氫喹啉的-CH2-基與碘代底物萘環(huán)間也存在CH-π相互作用。在TS1中，催化劑與底物的弱相互作用在空間上能夠實現全方面覆蓋，所以吉布斯自由能最低；反觀TS16，雖然該過渡態(tài)中具有更多的CH-π相互作用，但是缺少關鍵的-NH-參與的氫鍵以及堿金屬參與的陽離子-π相互作用。所以R構型是產物的優(yōu)勢絕對構型。這些計算結果進一步說明了冠醚環(huán)在手性誘導中的重要作用。綜上所述，該研究工作報道了一類含有冠醚側基的新型手性鄰二胺配體的理性設計及其不對稱合成。使用這些配體的鈀配合物，實現了高效、高對映選擇性的Suzuki-Miyaura交叉偶聯反應，在溫和的反應條件下，成功制備了一系列非官能化和官能化的軸手性聯芳基化合物，包括2-烷氧基、2-烷氧基-2'-甲酰基和2-三氟甲磺酸酯基取代的軸手性聯芳基化合物，對映選擇性最高可達95% ee。控制實驗表明，冠醚-K+超分子組裝體的存在是實現優(yōu)異對映選擇性的關鍵因素。通過還原消除步16種可能過渡態(tài)的DFT計算，表明配體與鈀金屬可能發(fā)生獨特的搖擺交換配位，從而增強兩個底物與配體側臂 (冠醚-K+和N-芳胺基團) 之間的多重次級弱相互作用，從而實現高水平的手性控制。所有這些研究結果證明了冠醚參與的超分子調控在此不對稱催化反應中的關鍵作用，與作者最初的配體設計理念一致。文獻詳情：
Smart Palladium-Chiral Diamine Catalytic System with a Crown Ether Side Arm: Supramolecularly Controlled Asymmetric Suzuki-Miyaura Coupling Reactions
Bo-Wen Deng, Yi-Er Luo, Yu-Ping Tang, Ze-Yu Li, Yan-Mei He and Qing-Hua Fan*
CCS Chem., 2024,
https://doi.org/10.31635/ccschem.024.202404070
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