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單萜類吲哚生物堿是一大類非常重要的天然產(chǎn)物，其中strychnos 和akuammiline 生物堿因?yàn)榫哂歇?dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)和潛在的生物活性更是備受有機(jī)合成化學(xué)家的青睞。這類化合物的核心骨架就是如圖1所示的四環(huán)結(jié)構(gòu)，這類天然產(chǎn)物合成的挑戰(zhàn)也就在于核心四環(huán)骨架的構(gòu)建以及四環(huán)中相鄰兩個季碳（4a和9a）的構(gòu)建。

這類天然產(chǎn)物的全合成報道雖然較多，但不對稱全合成較少，明星分子Minfiensine的不對稱合成僅有兩篇報道，分別是Overman教授（以不對稱Heck反應(yīng)為關(guān)鍵步驟）和MacMillan(以不對稱DA反應(yīng)為關(guān)鍵步驟)。而焦雷課題組另辟蹊徑，希望從2,3-位帶有側(cè)鏈的吲哚化合物A出發(fā)，經(jīng)由金屬催化的分子內(nèi)不對稱烯丙基化反應(yīng)/環(huán)化反應(yīng)一步構(gòu)建核心四環(huán)骨架D。

作者也以此提出了如圖3所示的逆合成分析，從核心四環(huán)骨架出發(fā)，經(jīng)由官能團(tuán)化完成天然產(chǎn)物minfiensine，而四環(huán)骨架的前體則從簡單化合物出發(fā)，經(jīng)由金屬催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)得到。

從簡單化合物3出發(fā)，經(jīng)吲哚3-位甲基的溴代，金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)得到化合物4，還原酯基并發(fā)生取代反應(yīng)得到化合物5，脫去三個Boc保護(hù)基，再Boc單保護(hù)一級胺，得到串聯(lián)反應(yīng)前體化合物6。

通過條件篩選，作者發(fā)現(xiàn)，在[Pd? (dba)? ] (2 mol%), （S,S）-L3作配體(4.5 mol%), K? CO? (2 equiv) 作堿，50℃甲苯中反應(yīng)12小時，就能以91%的收率和89%的ee值得到四環(huán)骨架化合物7。

從化合物7出發(fā)，保護(hù)吲哚氮得到化合物8，為了給后續(xù)的反應(yīng)做好鋪墊，主要是對環(huán)外雙鍵的官能團(tuán)化，可以雙羥化后NaIO4切斷1,2-二羥基得到化合物9，也可以雙鍵異構(gòu)化得到10和11，還可以環(huán)氧化得到12，其中環(huán)氧化產(chǎn)率最高。

通過條件篩選，在TMP-AlMe3作Lewis酸的條件下，以93%的收率拉開環(huán)氧，并得到帶有環(huán)內(nèi)雙鍵的化合物13，選擇性高達(dá)97:3。

從化合物13出發(fā)，TMS保護(hù)烯丙位羥基得到化合物15，堿性條件下，在二級胺的氮原子上接上烯基側(cè)鏈，經(jīng)分子內(nèi)Heck反應(yīng)得到籠狀骨架化合物19，最后脫去吲哚氮上的酯基保護(hù)基以及TMS保護(hù)基，就以較高產(chǎn)率完成了天然產(chǎn)物minfiensine的不對稱全合成。

焦雷課題組從簡單原料出發(fā)，以自己發(fā)展的分子內(nèi)串聯(lián)反應(yīng)為關(guān)鍵步驟高效構(gòu)建了minfiensine的核心四環(huán)骨架，總共15步，僅需過11根柱子純化，就以21%的總收率簡捷高效地完成了minfiensine的不對稱全合成，這對strychnos 和akuammiline 生物堿的多樣性合成具有重要意義。