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近日，西湖大學(xué)鄧力團(tuán)隊利用手性季銨鹽有機(jī)小分子催化劑，高對映選擇性地合成了一系列手性氨基膦酸酯。尤其值得關(guān)注的是在0.8-50 ppm（百萬分之一）催化劑載量下可合成各種α-烷基手性氨基膦酸酯。機(jī)理研究揭示了該小分子催化劑如何兼具與酶媲美的催化效率和廣泛底物兼容性的分子機(jī)制（圖1b），為仿生有機(jī)催化劑的開發(fā)提供了新的范本。

圖1. 不對稱有機(jī)催化合成α-氨基膦酸酯

通過廣泛的條件探索，團(tuán)隊建立了以手性季銨鹽（Q-5）為催化劑，碳酸鉀（K₂CO₃）為堿，甲苯和氯仿（Tol/CHCl₃）為溶劑的條件，作為亞胺1,3-質(zhì)子遷移反應(yīng)的最優(yōu)條件?！耙诲伔ā睂?shí)現(xiàn)α-羰基膦酸酯（1）通過酰胺（4）轉(zhuǎn)化為手性α-氨基膦酸（3）。隨后，團(tuán)隊對α-烷基/芳基-亞胺膦酸酯（2）的底物范圍進(jìn)行了考察。結(jié)果表明，該反應(yīng)具有良好的底物普適性和官能團(tuán)兼容性。對于α-甲基亞胺膦酸酯，加入0.8 ppm催化劑Q-5，反應(yīng)經(jīng)由15天可以達(dá)到98%轉(zhuǎn)化，并且以94% ee得到3a。進(jìn)一步水解后，以81%產(chǎn)率從α-羰基膦酸酯（1）得到氨基膦酸酯。轉(zhuǎn)化數(shù)（TON）達(dá)到了1012500，為不對稱有機(jī)催化轉(zhuǎn)化數(shù)的新紀(jì)錄！（圖2）

圖2. 部分底物展示

由于這種催化劑展現(xiàn)出與酶媲美催化效率和廣泛的底物兼容性，團(tuán)隊對該催化體系進(jìn)行了理論計算研究，旨在揭示催化劑Q-5高效催化活性原因和立體選擇性的控制因素。計算結(jié)果如圖3所示，亞胺2a與催化劑Q-5通過三個位點(diǎn)的弱鍵相互作用形成了催化劑-底物復(fù)合物A（圖3a）：1）亞胺2a的膦酸酯基團(tuán)和Q-5的α-碳?xì)渲g的氫鍵網(wǎng)絡(luò)； 2）2a中的4-硝基芐基與富電三聯(lián)苯的中間苯環(huán)和PYR基的嘧啶環(huán)之間的π-π相互作用；3）Q-5的酚氧負(fù)離子與亞胺基團(tuán)碳原子之間的離子-偶極作用。這個弱鍵相互作用網(wǎng)決定了酚氧負(fù)離子將捕獲2a的芐基質(zhì)子后從亞胺的Re面將其質(zhì)子化，從而控制反應(yīng)的對映選擇性。同時亞胺的取代基指向空曠空間，這解釋了該催化劑對不同取代基底物具有良好的兼容性。對反應(yīng)的去質(zhì)子-質(zhì)子化過程，可見圖3b。從復(fù)合物A出發(fā)，喹啉基團(tuán)通過繞C9-C4'鍵順時針旋轉(zhuǎn)20.5度，使氧負(fù)離子達(dá)到去質(zhì)子化的最優(yōu)位置，通過TS-I攫取質(zhì)子之后，喹啉基團(tuán)通過繞C9-C4'鍵逆時針旋轉(zhuǎn)26.2度，使羥基達(dá)到質(zhì)子化的最優(yōu)位置，隨后經(jīng)過TS-II完成質(zhì)子化。特別值得指出的是從復(fù)合物A出發(fā)，僅需要催化劑喹啉基團(tuán)沿C9-C4'鍵26度范圍內(nèi)旋轉(zhuǎn)就可到達(dá)去質(zhì)子和質(zhì)子化步驟相應(yīng)過渡態(tài)（圖3c）。

該有機(jī)小分子弱鍵催化機(jī)制與小分子金屬催化機(jī)制截然不同，而與基于弱鍵的酶催化機(jī)制異曲同工；即催化劑與底物之間通過多位點(diǎn)弱鍵作用，活化底物以增強(qiáng)其反應(yīng)活性，同時精準(zhǔn)定位反應(yīng)底物及催化活性空間位點(diǎn)，組裝高度類似低能量過渡態(tài)的催化劑-底物復(fù)合物，進(jìn)而大大降低反應(yīng)能壘以實(shí)現(xiàn)反應(yīng)的高效高選擇性轉(zhuǎn)化。

圖3. 機(jī)理探究

催化劑Q-5的三聯(lián)苯中間苯環(huán)與PYR基團(tuán)中嘧啶環(huán)以接近正交的方式組成了芳香性結(jié)合口袋，并且催化劑Q-5通過芳香性結(jié)合口袋與亞胺對硝基苯環(huán)基團(tuán)構(gòu)建π???π相互作用，該相互作用在催化劑Q-5對亞胺的分子識別，以及反應(yīng)的高效性和高選擇性方面起到了關(guān)鍵作用（圖3a）。為了進(jìn)一步驗(yàn)證該假設(shè)，團(tuán)隊研究了不同α-亞胺膦酸酯（7）的不對稱異構(gòu)化反應(yīng)。如圖4所示，從強(qiáng)吸電子到強(qiáng)給電子的（雜）芳香環(huán)底物，均能夠在催化劑Q-5的作用下不對稱異構(gòu)化為高光學(xué)活性的α-氨基膦酸酯（8），對映選擇性在96–99%。

圖4. 機(jī)理驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)

綜上所述，該項研究工作實(shí)現(xiàn)了ppm級手性季銨鹽催化的α-亞胺膦酸酯高效不對稱異構(gòu)化反應(yīng)。該反應(yīng)由金雞納堿衍生的仿生催化劑實(shí)現(xiàn)，對多種α-脂肪族-亞胺膦酸酯異構(gòu)化實(shí)現(xiàn)了與酶相當(dāng)?shù)拇呋剩?/span>TON最高可達(dá)百萬。理論計算和機(jī)理實(shí)驗(yàn)研究揭示了這種小分子催化劑實(shí)現(xiàn)媲美酶效率的機(jī)制，并發(fā)現(xiàn)其遵循了酶催化的原理。就催化效率、機(jī)理和底物兼容性而言，這種季銨鹽催化劑可視為小分子異構(gòu)化酶。

該研究成果近期發(fā)表在Journal of the American Chemical Society上，文章共同第一作者為博士研究生陸家湘和于洋博士，李正華博士和羅濟(jì)生博士對該課題做出重要貢獻(xiàn)，通訊作者為鄧力教授。該研究工作得到了國家自然科學(xué)基金，浙江省領(lǐng)軍型創(chuàng)新團(tuán)隊引進(jìn)計劃和西湖大學(xué)教育基金會的資助。

鄧力，西湖大學(xué)徐益明講席教授、理學(xué)院執(zhí)行院長、副校長。自1998年以來致力于不對稱弱鍵有機(jī)催化反應(yīng)及機(jī)理研究,通過發(fā)展新型高效有機(jī)催化劑,建立廣譜性的有機(jī)催化范式，開發(fā)新反應(yīng)以發(fā)展化學(xué)合成新策略。目前，課題組在有機(jī)合成化學(xué)、不對稱催化反應(yīng)等方向擬招聘博士后3人，科研助理2人。誠摯歡迎對有機(jī)化學(xué)有濃厚興趣的青年人才加入（deng_lab@westlake.edu.cn）。

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