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前列腺癌（Prostate cancer，PCa）是男性發(fā)病率和致死率都極高的惡性腫瘤，雄激素受體（Androgen receptor，AR）信號通路在前列腺癌的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要的角色。AR基因擴(kuò)增、突變和剪切體表達(dá)等使得前列腺癌治療面臨耐藥難題。如何開發(fā)新靶點(diǎn)并發(fā)展候選藥物克服臨床耐藥是該領(lǐng)域亟需解決的關(guān)鍵問題。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)（Nature Medicine，2016）核受體RORγ是調(diào)控AR表達(dá)的關(guān)鍵驅(qū)動因子，可作為前列腺癌治療新靶標(biāo)，靶向RORγ可為臨床耐藥治療提供新的策略。

本研究大體分為三部分，首先采用熱轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)（Thermal Shift assay，TSA）篩選獲得苗頭化合物，隨后結(jié)合計算機(jī)輔助藥物設(shè)計技術(shù)和藥物化學(xué)中的結(jié)構(gòu)優(yōu)化策略，采用TSA和Luciferase（熒光素酶）報告基因?qū)嶒?yàn)等方法評估化合物在RORγ上的活性，隨后開展了抗前列腺癌的活性及機(jī)制研究。

通過系統(tǒng)的構(gòu)效關(guān)系研究和生物活性評價，該團(tuán)隊獲得了兩個高活性、高選擇性的具有1,2,3,4-四氫喹啉母核結(jié)構(gòu)的新穎RORγ反向激動劑XY039和XY077。XY039（IC50?= 550?nM,?ΔTm?= 8.1 °C）和XY077（IC50?= 4?nM,?ΔTm?= 10.2 °C）均可顯著抑制RORγ的轉(zhuǎn)錄活性，增強(qiáng)RORγ-LBD的熱穩(wěn)定性，對RORγ表現(xiàn)出優(yōu)秀的選擇性。在體外，XY039和XY077可有效抑制多種前列腺癌細(xì)胞的增殖與克隆形成，阻止前列腺癌細(xì)胞的遷移和誘導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞的凋亡，同時可有效抑制前列腺癌細(xì)胞中AR和AR調(diào)控的下游基因的表達(dá)。在22Rv1細(xì)胞構(gòu)建的小鼠異種移植前列腺癌模型中，XY039和XY077可有效抑制腫瘤的生長。

該研究進(jìn)一步闡明了RORγ可通過調(diào)控AR信號通路在前列腺癌的發(fā)生與發(fā)展中發(fā)揮重要作用，進(jìn)一步表明了RORγ是前列腺癌治療的潛在靶點(diǎn)。該研究也為前列腺癌及其耐藥治療提供了一類有前景的候選藥物。同時，該研究也為后續(xù)RORγ反向激動劑的開發(fā)提供了重要借鑒。

許永課題組吳錫山副研究員、博士生羅小雨為該論文的第一作者，張巖副研究員、許永研究員、吳錫山副研究員為共同通訊作者。該研究獲得國家重點(diǎn)研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金、中科院STS項(xiàng)目、廣東省基礎(chǔ)與應(yīng)用基礎(chǔ)研究項(xiàng)目，廣州市科技計劃項(xiàng)目，廣東省“一帶一路”聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室基金，中國博士后科學(xué)基金，廣東省博士后專項(xiàng)基金的支持。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41401-024-01274-z

研究發(fā)現(xiàn)靶向RORγ的抗前列腺癌候選藥物