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Angew：兩步反應(yīng)對(duì)映選擇性構(gòu)建α-季碳醇

來(lái)源：化學(xué)加原創(chuàng)      2024-05-06
導(dǎo)讀：近日，德國(guó)波恩大學(xué)Andreas Gans?uer與Zheng-Wang Qu課題組報(bào)道了一種烯烴的立體匯聚性自由基環(huán)氧化烯丙基化的兩步反應(yīng)，合成了一系列非對(duì)映體和對(duì)映體富集的α-季碳醇衍生物。其中，該方法將史一安環(huán)氧化的立體專(zhuān)一性與對(duì)映選擇性和Ti(III)-促進(jìn)環(huán)氧化物的分子內(nèi)自由基轉(zhuǎn)移烯丙基化相結(jié)合。通過(guò)構(gòu)型不穩(wěn)定的自由基中間體的定向異構(gòu)化（directional isomerization）步驟能夠以獨(dú)特的方式選擇性制備所有季碳手性中心。文章鏈接DOI：10.1002/anie.202405911
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（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）


正文

季碳手性中心（ACQS）是一個(gè)重要的結(jié)構(gòu)單元，廣泛存在于天然產(chǎn)物和生物活性分子等中，如嗎啡、amaryllidaceae以及strychnos生物堿（Figure 1）。然而，高效與對(duì)映選擇性構(gòu)建全季碳季碳手性中心，仍然具有挑戰(zhàn)。
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    （圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）
雖然二級(jí)和三級(jí)手性中心可以通過(guò)各種對(duì)映選擇性羰基還原或α-官能團(tuán)化方法獲得，但全碳手性中心的構(gòu)建通常需要更精細(xì)的方法，如1,3-置換反應(yīng)、烯醇碳酸酯烯丙基化、環(huán)加成反應(yīng)、共軛加成、去對(duì)稱(chēng)化反應(yīng)以及使用二烯、聯(lián)烯或氧化異戊二烯通過(guò)瞬態(tài)烯丙基銥配合物的轉(zhuǎn)移加氫羰基烯丙基化反應(yīng)等。此外，使用通常構(gòu)象不穩(wěn)定的自由基可以為ACQS的合成提供一種替代策略，從而減輕對(duì)立體定義底物的需求（Scheme 1）。作者設(shè)想，采用環(huán)氧化物的非對(duì)映混合物作為ACQS前體，通過(guò)自由基機(jī)理可進(jìn)行官能團(tuán)轉(zhuǎn)移。2023年，張永強(qiáng)課題組（J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 21122.）報(bào)道了首例環(huán)氧化物的自由基烯丙基化反應(yīng)，合成了對(duì)映體富集的ACQS。近日，德國(guó)波恩大學(xué)Andreas Gans?uer與Zheng-Wang Qu課題組開(kāi)發(fā)了一種使用Cp2Ti(III)allyl作為雙功能試劑，通過(guò)電子轉(zhuǎn)移進(jìn)行環(huán)氧化物開(kāi)環(huán)后生成烯丙基二茂鈦（allyltitanocene）自由基。其與二茂鈦氫化物的分子內(nèi)氫原子轉(zhuǎn)移類(lèi)似，隨后從金屬到自由基中心的分子內(nèi)烯丙基轉(zhuǎn)移具有高度的立體選擇性。由于自由基的生成伴隨著自由基中心的構(gòu)型損失，因此該過(guò)程可以使用環(huán)氧化物非對(duì)映異構(gòu)體的混合物。  化學(xué)加——科學(xué)家創(chuàng)業(yè)合伙人，歡迎下載化學(xué)加APP關(guān)注。  
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首先，作者以市售的Cp2TiCl2和allylMgBr直接原位制備Cp2Ti(allyl)（Scheme 2）。這種非常方便的制備方法可能是通過(guò)烯丙基從Mg到Ti的轉(zhuǎn)金屬化形成的Ti(IV)–烯丙基鍵的均裂來(lái)進(jìn)行的。
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其次，作者以外消旋環(huán)氧化物2a作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)反應(yīng)條件的篩選（Table 1）。當(dāng)以外消旋環(huán)氧化物2a（anti : syn為75:25）為底物，allylMgBr（2.2 eq.）作為格氏試劑，Cp2TiCl2（1.1 eq.）作為催化劑，在甲苯溶劑中室溫反應(yīng)12 h，可以85%的收率得到產(chǎn)物3a，d.r.為90:10，e.r.為95:5。    
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3a形成的合理機(jī)理是通過(guò)2a與Cp2Ti(III)(allyl)的配位進(jìn)行，隨后的單電子氧化加成形成更高取代的β-titanoxy自由基trans-Rad和cis-Rad，它們通過(guò)定向異構(gòu)化（directional isomerization）而平衡，以形成更穩(wěn)定的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體（rotamer）trans-Rad，取代基之間的空間排斥最小。隨后，通過(guò)七元過(guò)渡態(tài)的分子內(nèi)、syn-選擇性以及自由基烯丙基轉(zhuǎn)移，從而確認(rèn)ACQS的構(gòu)型（Scheme 3）。    
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同時(shí)，作者還進(jìn)行了相關(guān)的理論計(jì)算（Figure 1）。由于環(huán)張力的釋放以及由較弱Ti-C鍵形成強(qiáng)C-C鍵，整個(gè)自由基烯丙基化是一個(gè)高度放熱的過(guò)程。環(huán)氧化物2a是區(qū)域選擇性開(kāi)放的。有趣的是，芐基自由基trans-Rad僅比cis-Rad穩(wěn)定1.0 kcal mol-1。這是Ph-取代基與醇鹽結(jié)合的烯丙基環(huán)戊二烯鈦的空間相互作用增加的結(jié)果。同時(shí)，烯丙基化過(guò)程構(gòu)成了一個(gè)協(xié)同的SH2'反應(yīng)。從兩種過(guò)渡態(tài)的活化能可以清楚地看出，選擇性是由活化焓的差異決定的。    
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此外，計(jì)算研究表明，2w的烯丙基化的立體化學(xué)過(guò)程由環(huán)己烷在兩個(gè)雙環(huán)過(guò)渡態(tài)的構(gòu)象平衡決定（Figure 2）。與SH2反應(yīng)的五元過(guò)渡態(tài)相比，自由基烯丙基化的非對(duì)映體過(guò)渡態(tài)的環(huán)狀七元結(jié)構(gòu)具有更大程度的結(jié)構(gòu)靈活性，因此，預(yù)期立體選擇性略有降低。
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隨后，作者發(fā)現(xiàn)，采用(E)/(Z)-烯烴作為底物，同樣可對(duì)映選擇性合成手性醇產(chǎn)物3，涉及史一安環(huán)氧化與Ti(III)-促進(jìn)的環(huán)氧化物的分子內(nèi)自由基轉(zhuǎn)移烯丙基化的過(guò)程（Scheme 4）。
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緊接著，作者對(duì)底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Scheme 5）。首先，當(dāng)?shù)孜镏械姆蓟虾型榛?、鹵素、三氟甲基、苯基等時(shí)，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3a-3s，收率為69-90%，d.r.為79:21-95:5，e.r.為83:17-98:2。其次，當(dāng)?shù)孜镏械腞’為正辛基、環(huán)丙基與異丙基時(shí)，也與體系兼容，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3t-3v，收率為79-85%，d.r.為84:16-91:9，e.r.為87:13-94:6。此外，含有環(huán)己基稠合的環(huán)氧化物，也是合適的底物，可以93%的收率得到產(chǎn)物3w，d.r.為90:10，e.r.為91:9。    
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最后，作者對(duì)反應(yīng)的實(shí)用性進(jìn)行了研究（Scheme 6）。以烯烴1x為初始底物，經(jīng)史一安環(huán)氧化反應(yīng)，可以59%的收率得到環(huán)氧化物2x，e.r.為97:3。環(huán)氧化物2x在上述標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行分子內(nèi)自由基轉(zhuǎn)移烯丙基化反應(yīng)，可以84%的收率得到醇化合物3x，d.r.為86:14。通過(guò)進(jìn)一步的柱色譜純化，可將d.r.提高至99:1，e.r.為97:3。醇化合物3x經(jīng)Parikh-Doering氧化反應(yīng)，可以93%的收率得到酮化合物4，e.r.為96:4。酮化合物4的端烯經(jīng)氧化斷裂，可以81%的收率得到醛化合物5。醛化合物5經(jīng)雙重還原胺化，可以57%的收率得到二級(jí)胺化合物6。二級(jí)胺化合物6經(jīng)Pictet-Spengler反應(yīng)，可以53%的收率得到(–)-Crinane（7）。    
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總結(jié)

德國(guó)波恩大學(xué)Andreas Gans?uer與Zheng-Wang Qu課題組報(bào)道了一種新型的Ti(III)-促進(jìn)的環(huán)氧化物的分子內(nèi)自由基轉(zhuǎn)移烯丙基化反應(yīng)，其特征是定向異構(gòu)化步驟，合成了一系列高度非對(duì)映體和對(duì)映體富集的α-季碳醇衍生物。該策略的成功與之前的 (E)/(Z)-烯烴混合物的史一安環(huán)氧化生成兩種非對(duì)映異構(gòu)的環(huán)氧化物有關(guān)，這兩種環(huán)氧化物都是高度富集對(duì)映異構(gòu)體。這種獨(dú)特的方法可將兩種環(huán)氧化物相互轉(zhuǎn)化，生成含有全碳季碳手性中心的單一產(chǎn)物。此外，通過(guò)對(duì)生物堿(–)-Crinane的全合成，進(jìn)一步證明了反應(yīng)的實(shí)用性。    

文獻(xiàn)詳情：

Sebastian H?thker, Annika Plato, Stefan Grimme, Zheng-Wang Qu, Andreas Gans?uer*. Stereoconvergent Approach to the Enantioselective Construction of α-Quaternary Alcohols by Radical Epoxide Allylation. Angew. Chem. Int. Ed. 2024, https://doi.org/10.1002/anie.202405911  

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