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將氟原子或含氟片段引入藥物分子，能夠有效地改變藥物分子的pKa、脂溶性、代謝穩(wěn)定性以及滲透性，影響藥物分子的吸收、分布和代謝。因此，向藥物分子中引入“氟”已經(jīng)成為藥物開發(fā)中非常重要的一部分，逐步成為藥物篩選的一種常用手段。2021年美國(guó)FDA批準(zhǔn)的小分子藥物中，30%都是有機(jī)氟化合物。目前，超過25%的藥物都是有機(jī)氟化合物。制藥工業(yè)對(duì)含氟化合物的高需求極大地推動(dòng)了有機(jī)氟化學(xué)的發(fā)展，越來越多的化學(xué)合成方法被應(yīng)用于制備含氟分子，藥物開發(fā)中的含氟分子數(shù)量劇增。

與之相反，自然界中含氟分子的數(shù)量卻十分有限。到目前為止，人們僅發(fā)現(xiàn)約30種天然有機(jī)氟化合物，但是同為鹵素家族的天然有機(jī)氯化合物和有機(jī)溴化合物有近2000種已被發(fā)現(xiàn)。導(dǎo)致自然界中有機(jī)氟化合物稀缺的一個(gè)重要原因是酶促碳–氟鍵形成機(jī)制的單一性，目前唯一已知能夠在生物合成途徑中催化C–F鍵形成的酶是氟化酶（Fluorinase），它能夠催化氟負(fù)離子親核進(jìn)攻S-腺苷甲硫氨酸（SAM）產(chǎn)生5'-氟脫氧腺苷（5'-FDA）。但是，自然界進(jìn)化產(chǎn)生的氯化酶和溴化酶可以利用多種反應(yīng)機(jī)制來構(gòu)建碳–鹵鍵，如：經(jīng)歷次氯酸根中間體的親電鹵代機(jī)制、經(jīng)歷鐵氧中間體的自由基鹵代機(jī)制以及親核鹵代機(jī)制（圖1）。

目前，通過酶促反應(yīng)合成有機(jī)氟化合物的研究，主要集中在拓展氟化酶的底物范圍以及將含氟砌塊引入代謝途徑這兩大策略，盡管已經(jīng)取得了一定進(jìn)展，但是酶催化C–F鍵形成的發(fā)展仍顯不足。如何建立新的生物催化機(jī)制來構(gòu)建C–F鍵仍然是酶催化領(lǐng)域中頗具挑戰(zhàn)性的科學(xué)難題。鑒于此，研究團(tuán)隊(duì)近日共同報(bào)道了基于新催化機(jī)制的酶促不對(duì)稱氟化反應(yīng)，首次將自由基氟原子轉(zhuǎn)移機(jī)制引入到單一金屬酶催化體系，實(shí)現(xiàn)了高立體選擇性的氟轉(zhuǎn)移過程（圖2）。

本文研究團(tuán)隊(duì)建立了一種能夠介導(dǎo)不對(duì)稱氟原子轉(zhuǎn)移反應(yīng)的酶催化體系。這項(xiàng)工作證明非血紅素鐵酶中的鐵–氟中間體能夠與碳自由基反應(yīng)生成碳–氟鍵，這也預(yù)示著其它的非血紅素鐵酶有望參與自由基型的氟轉(zhuǎn)移反應(yīng)，能夠用于開發(fā)非天然途徑的氟化反應(yīng)。該工作為非血紅素鐵酶的進(jìn)一步工程化改造提供了借鑒，也為酶促氟化反應(yīng)提供了新的思路。

圖1：鹵化酶催化機(jī)制

圖2：酶催化不對(duì)稱氟轉(zhuǎn)移反應(yīng)

圖3：酶定向進(jìn)化對(duì)反應(yīng)進(jìn)行優(yōu)化

圖4：酶促反應(yīng)的底物范圍

圖5：分子動(dòng)力學(xué)模擬（MD）