有機(jī)氟化物在藥物化學(xué)和材料科學(xué)領(lǐng)域中扮演著至關(guān)重要的角色。在眾多含氟結(jié)構(gòu)單元當(dāng)中，單氟烯烴因其在生物活性分子修飾中作為酰胺或烯醇類似物的巨大應(yīng)用潛力而受到合成領(lǐng)域的持續(xù)關(guān)注。偕二氟環(huán)丙烷（gem-DFCPs）通過(guò)過(guò)渡金屬催化氟烯丙基偶聯(lián)反應(yīng)轉(zhuǎn)化為其他含氟分子，尤其是單氟烯烴已經(jīng)取得了很大的進(jìn)展，這些產(chǎn)物以直鏈選擇性為主（圖1a）。目前，從偕二氟環(huán)丙烷出發(fā)，通過(guò)3,3′-重排 （圖1b，上）和3,4′-氫遷移（圖1b，下）策略成功實(shí)現(xiàn)了支鏈選擇性的消旋單氟烯烴化合物的合成。然而，該方法僅局限于π-共軛的雙位點(diǎn)親核試劑，比如烯丙基硼酯、酮和腙等，并且只能利用偕二氟環(huán)丙烷作為氟烯丙基前體來(lái)合成消旋的單氟烯烴。這種對(duì)映選擇性反應(yīng)面臨的主要挑戰(zhàn)在于親核試劑通常傾向于直鏈選擇性，主要是因?yàn)樵谝再啥h(huán)丙烷為前體的烯丙基金屬中間體中，位阻較小的碳原子更容易被親核進(jìn)攻。因此，挑戰(zhàn)這種固有的反應(yīng)性，能夠推動(dòng)偕二氟環(huán)丙烷不對(duì)稱烯丙基偶聯(lián)反應(yīng)的發(fā)展，從而實(shí)現(xiàn)單氟烯烴的對(duì)映選擇性合成。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，收獲更多商業(yè)合作機(jī)會(huì)。夏瑩研究員團(tuán)隊(duì)前期一直致力于過(guò)渡金屬催化（含氟）小環(huán)化學(xué)的研究（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 10626; ACS Catal. 2022, 12, 8857; Chem. Sci. 2022, 13, 12419; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202304462; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202307129; Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202319647; Adv. Sci. 2024, 11, 2401243）。近日，四川大學(xué)夏瑩課題組實(shí)現(xiàn)了首例銠催化偕二氟環(huán)丙烷與吲哚的烯丙基偶聯(lián)反應(yīng)，以優(yōu)異的支鏈選擇性和對(duì)映選擇性得到了吲哚取代的α-單氟烯烴產(chǎn)物（圖1c）。具體而言，大位阻雙齒膦配體的使用是取得高對(duì)映選擇性的關(guān)鍵，該反應(yīng)具有廣泛底物兼容性和優(yōu)異官能團(tuán)耐受性，為手性單氟烯丙基吲哚的合成提供了一個(gè)高效且通用的策略。
圖1.偕二氟環(huán)丙烷參與的區(qū)域選擇性開環(huán)烯丙基化反應(yīng)
（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）在條件篩選過(guò)程中，作者考察了不同的銀鹽添加劑和溶劑對(duì)反應(yīng)的影響，以及如何控制區(qū)域選擇性。有趣的是，在配體篩選中，作者發(fā)現(xiàn)空間位阻更小的配體，比如L2和L3，有利于形成具有R構(gòu)型的產(chǎn)物3a，而隨著雙齒配體上空間位阻的增加（L1和L4），產(chǎn)物3a產(chǎn)生了ee值從低到優(yōu)異的S構(gòu)型的趨勢(shì)，并最終得到主要構(gòu)型為S，ee值93%的產(chǎn)物3a（圖2）。
通過(guò)對(duì)反應(yīng)條件的優(yōu)化，作者發(fā)現(xiàn)苯基取代的偕二氟環(huán)丙烷和2-甲基取代的吲哚在銠和大位阻配體L1作為催化劑的條件下，能夠以93%的收率，93% ee值和38：1的支鏈選擇性得到氟烯丙基化的吲哚3a, 通過(guò)單晶衍射實(shí)驗(yàn)對(duì)3a的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了確認(rèn)，并在此最佳條件下探索了該反應(yīng)的底物范圍（圖3）。作者首先考察了偕二氟環(huán)丙烷底物的官能團(tuán)兼容性，發(fā)現(xiàn)偕二氟環(huán)丙烷上芳基的電性對(duì)反應(yīng)的影響較小。間位和對(duì)位鹵素取代的苯基、鄰位取代的苯基、多取代苯基、稠芳和苯并雜環(huán)都能被很好地兼容。廣泛的官能團(tuán)兼容性同樣適合于各位點(diǎn)取代的2-甲基吲哚，均能以令人滿意的產(chǎn)率、對(duì)映選擇性和支鏈選擇性得到預(yù)期產(chǎn)物。此外，該反應(yīng)的底物范圍還能拓展到吲哚含氮部分，包括普通吲哚和多取代
圖3. 底物范圍考察
（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）（1,2-或1,3取代-）的吲哚，以中等到較高產(chǎn)率和ee值得到多樣化的吲哚不對(duì)稱烯丙基化的產(chǎn)物。其中，3-取代和1,3-二取代的吲哚均能得到吲哚C2的不對(duì)稱烯丙基化產(chǎn)物，而普通吲哚（3ad）、N-甲基取代的吲哚（3ae）和3-甲基吲哚（3ag）在大位阻配體L1條件下轉(zhuǎn)化率很低，而換成位阻更小的L2或L5，則能得到選擇性非常好的目標(biāo)產(chǎn)物。同時(shí)，作者也發(fā)現(xiàn)部分底物在當(dāng)前反應(yīng)條件下不能產(chǎn)生預(yù)期的產(chǎn)物，如烷基取代的偕二氟環(huán)丙烷和2,3-二甲基取代的吲哚（3ai）。作者考察了該反應(yīng)在有機(jī)合成中的實(shí)用性（圖4）。對(duì)2-甲基取代的吲哚和1,2-二甲基取代的吲哚進(jìn)行了放大實(shí)驗(yàn)，其產(chǎn)率與選擇性與小量反應(yīng)類似。此外，基于碳氟鍵的Kumada 類型偶聯(lián)反應(yīng)，可以將產(chǎn)物中的碳氟鍵轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的芳基化偶聯(lián)產(chǎn)物4。
圖4. 合成應(yīng)用
（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）最后，作者通過(guò)一系列機(jī)理實(shí)驗(yàn)，包括偕二氟環(huán)丙烷的回收（圖5a）、不同配體條件下對(duì)回收的偕二氟環(huán)丙烷的反應(yīng)性考察（圖5b）以及對(duì)其他苯并雜環(huán)的考察（圖5c），結(jié)合配體篩選時(shí)觀察到的結(jié)果，提出了可能的反應(yīng)機(jī)理（圖5d）。首先，反應(yīng)通過(guò)氧化加成實(shí)現(xiàn)C?C鍵活化，接著通過(guò)β?F消除進(jìn)行C?F鍵的活化，并通過(guò)烯丙基偶聯(lián)反應(yīng)形成新的C?C鍵。鑒于氧化加成和β?F消除過(guò)程均為立體保持，并且觀察到反應(yīng)凈結(jié)果也是立體保持的，因此作者推測(cè)第三步的烯丙基偶聯(lián)過(guò)程也應(yīng)該是立體保持。該立體保持烯丙基化過(guò)程可能通過(guò)球內(nèi)親電C?H鍵金屬化/還原消除過(guò)程，或者通過(guò)烯丙基銠中間體的專一立體翻轉(zhuǎn)，然后進(jìn)行球外烯丙基取代反應(yīng)實(shí)現(xiàn)。
圖5. 機(jī)理實(shí)驗(yàn)和由此推測(cè)的催化循環(huán)
（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）
綜上所述，作者發(fā)展了一種銠催化吲哚與偕二氟環(huán)丙烷優(yōu)異支鏈和對(duì)映選擇性的烯丙基偶聯(lián)反應(yīng)。該反應(yīng)是第一個(gè)在偕二氟環(huán)丙烷的開環(huán)偶聯(lián)中同時(shí)具有高對(duì)映選擇性和高支鏈區(qū)域選擇性的例子，不僅具有廣泛的底物范圍，并且能夠高效生成多種取代的吲哚C2和C3氟烯丙基化產(chǎn)物，放大實(shí)驗(yàn)和應(yīng)用也證明了該方法在有機(jī)合成中的應(yīng)用潛力。該團(tuán)隊(duì)目前正致力于解釋這一偶聯(lián)反應(yīng)的立體化學(xué)和支鏈區(qū)域選擇性。
Rhodium-Catalyzed Enantio- and Regioselective Allylation of Indoles with gem-Difluorinated Cyclopropanes
本文的第一作者是四川大學(xué)碩士研究生楊慧，通訊作者為四川大學(xué)華西公共衛(wèi)生學(xué)院（華西第四醫(yī)院）/生物治療全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室夏瑩研究員。
Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202403602
夏瑩研究員簡(jiǎn)介
夏瑩，四川大學(xué)華西生物治療國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和華西公共衛(wèi)生學(xué)院/華西第四醫(yī)院研究員、博士生導(dǎo)師，公共衛(wèi)生與預(yù)防醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)中心主任。2010年本科畢業(yè)于北京理工大學(xué)。2010年至2015年在北京大學(xué)王劍波教授、張艷教授課題組攻讀博士學(xué)位。2015年至2019年先后在美國(guó)德州大學(xué)奧斯汀分校和芝加哥大學(xué)Guangbin Dong（董廣彬）教授課題組從事博士后研究工作。2019年加入四川大學(xué)開展獨(dú)立研究工作，研究興趣為過(guò)渡金屬催化的小環(huán)化學(xué)、不對(duì)稱催化和有機(jī)氟化學(xué)，目前所有文章（含合作）被引>5000次，h-index為36 （Scopus數(shù)據(jù)庫(kù)），獲得 2022 年 Thieme Chemistry Journals Award國(guó)際學(xué)術(shù)獎(jiǎng)。課題組主頁(yè)：https://www.x-mol.com/groups/SCU-Xia_Ying。
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