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非連續(xù)手性片段廣泛存在于天然產(chǎn)物、手性藥物和生物活性分子中。然而，目前的不對稱催化方法主要集中在單一手性單元或者連續(xù)手性單元的構(gòu)建，對于含非連續(xù)手性單元的分子骨架的高效不對稱合成卻鮮有報道。一般而言，手性催化劑（電子效應(yīng)、空間效應(yīng)和次級相互作用等）對手性中心的誘導(dǎo)作用隨著距離變遠(yuǎn)而迅速減弱，手性催化劑往往需要更加復(fù)雜的手性骨架、立體、電子和誘導(dǎo)效應(yīng)來同時控制兩個非連續(xù)的手性中心。因此，隨著兩個手性中心之間的距離變大，催化劑雙手性誘導(dǎo)的難度就會顯著地提升。時至今日，對于含間隔超過3個碳原子的非連續(xù)手性中心的分子骨架（1,n-非連續(xù)手性中心，n≥5）的一步不對稱催化合成尚未報道。近年來，雙金屬協(xié)同催化策略在反應(yīng)活性和立體選擇性方面表現(xiàn)出獨(dú)特的優(yōu)勢，成功實(shí)現(xiàn)了一系列連續(xù)雙手性片段的高效精準(zhǔn)構(gòu)建，并進(jìn)一步拓展到部分具有特殊結(jié)構(gòu)的1,3-和1,4-非連續(xù)雙手性片段的立體發(fā)散性合成（圖1a）?；陔p金屬協(xié)同催化機(jī)制，將催化劑遷移接力新策略用于第二個遠(yuǎn)程手性中心的立體控制是一種理論可行的不對稱構(gòu)建遠(yuǎn)程非連續(xù)手性中心的催化合成策略。首先，含有接力單元的底物與第一種手性金屬催化劑絡(luò)合，催化劑靠近第一個手性位點(diǎn)并形成多種可以相互轉(zhuǎn)化的手性中間體；隨后，手性金屬催化劑依賴于位阻或者熱力學(xué)驅(qū)動通過接力單元向遠(yuǎn)離第一個手性位點(diǎn)的方向遷移；最后，與第二種手性金屬催化劑控制的親核試劑結(jié)合，即可得到含遠(yuǎn)程非連續(xù)手性中心的分子骨架（圖1b）。張萬斌團(tuán)隊(duì)長期致力于雙金屬協(xié)同催化體系的開發(fā)并成功用于多種連續(xù)手性中心的立體發(fā)散性合成（J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 11093; J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 9819; J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 2080; J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 8097; CCS Chem. 2021, 4, 1720; J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 12622; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 24941; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202203448; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202210086; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202218146; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202305680; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202313838; CCS Chem. 2024, DOI: 10.31635/ccschem.024.202303749.），并與麻生明院士團(tuán)隊(duì)合作，利用雙手性金屬協(xié)同催化體系開展了聯(lián)烯化合物的不對稱催化合成研究（Chin. J. Chem. 2021, 39, 1958; J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 12622; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202218146; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202305680）。近日，上海交通大學(xué)張萬斌團(tuán)隊(duì)與上海有機(jī)所麻生明院士團(tuán)隊(duì)結(jié)合碳碳雙鍵接力策略和雙金屬協(xié)同催化策略，成功實(shí)現(xiàn)了含1,5-非連續(xù)聯(lián)烯軸手性與碳中心手性的分子骨架的不對稱催化合成。此外，通過任意組合Pd/Cu協(xié)同催化體系中兩種催化劑配體的構(gòu)型，該催化體系即可實(shí)現(xiàn)含1,5-非連續(xù)手性中心的手性聯(lián)烯的立體發(fā)散性合成（圖1c）。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，收獲更多商業(yè)合作機(jī)會。

圖1 基于C=C接力策略的Pd/Cu協(xié)同催化1,5-雙手性誘導(dǎo)模型

基于雙金屬協(xié)同催化的雙手性誘導(dǎo)機(jī)制，從相同的底物出發(fā)，僅僅通過改變催化劑配體的構(gòu)型即可獲得含1,5-非連續(xù)手性中心的手性聯(lián)烯化合物3aa的全部四種立體異構(gòu)體，且反應(yīng)具有良好的產(chǎn)率（76%-92%）和優(yōu)秀的非對映選擇性和對映選擇性（10:1-14:1 dr和98%->99% ee）（圖2，左側(cè)）。此外，通過使用鏈狀亞胺酯4作為親核試劑前體，作者也成功實(shí)現(xiàn)了含有遠(yuǎn)程軸手性聯(lián)烯單元的手性氨基酸衍生物5的立體發(fā)散性合成（圖2，右側(cè)）。

圖2 立體發(fā)散性合成

在最優(yōu)反應(yīng)條件下，一系列含遠(yuǎn)程碳中心手性單元的手性聯(lián)烯產(chǎn)物[(R_a,S)-3aa-3da和(S_a,S)-3aa-3da]以較高的收率合成，且具有優(yōu)秀的立體選擇性（圖3）。值得注意的是，反應(yīng)以非對映發(fā)散的形式進(jìn)行，各組非對映異構(gòu)體之間沒有表現(xiàn)出明顯的產(chǎn)率或者選擇性上的差異，很好地展示了該P(yáng)d/Cu協(xié)同催化體系對于優(yōu)勢構(gòu)型產(chǎn)物和非優(yōu)勢構(gòu)型產(chǎn)物都具有很好的兼容性。此外，針對具有較小位阻的一級烷基取代的三烯底物（1e-1g），反應(yīng)仍能以中等的收率以及良好至優(yōu)秀的立體選擇性獲得相對應(yīng)的期望產(chǎn)物[(R_a,S)-3ea-3ga和(S_a,S)-3ea-3ga]。當(dāng)存在額外手性元素時[(S)-1i]，該催化體系依舊保持了較高的手性誘導(dǎo)能力，得到的兩個異構(gòu)體之間沒有表現(xiàn)出明顯的產(chǎn)率與立體選擇性上的差異[(S,R_a,S)-3ia和(S,S_a,S)-3ia]。此外，當(dāng)使用大位阻叔丁基取代的三烯1h作為底物時，通過細(xì)微的條件優(yōu)化，反應(yīng)可以以79%的產(chǎn)率、大于20:1的dr值以及大于99%的ee值得到含1,5-非連續(xù)手性中心的手性聯(lián)烯化合物(R_a,S)-3hc。以此優(yōu)化后的條件對親核試劑開展適用性研究，大部分反應(yīng)都能以94%以上的產(chǎn)率、大于20:1的dr值以及大于99%的ee值取得期望的產(chǎn)物[(R_a,S)-3hd-3hk和(S_a,S)-3hd-hk]，展現(xiàn)了Pd/Cu協(xié)同催化的1,5-雙手性誘導(dǎo)模型優(yōu)秀的雙手性控制能力。

圖3 底物適用性研究

隨后，通過對氧化加成過程以及親核取代過程的理論計算，作者發(fā)現(xiàn)反應(yīng)的最佳路徑與傳統(tǒng)烯丙基取代反應(yīng)機(jī)理有著較大的區(qū)別（圖4）：a，通過比較各種氧化加成路徑的能壘，經(jīng)由Pd-烯絡(luò)合物Int-1c的1,5-氧化加成過程具有最低的反應(yīng)能壘[(R_a)-TS-1c，17.31 kcal/mol]，生成中間體(R_a)-C^1,2,3-η³-Int-2c；b，通過比較各種親核取代路徑的能壘，經(jīng)由中間體C^3,4,5-η³-Int-2a的共軛親核取代過程具有最低的反應(yīng)能壘[TS-2a，7.88 kcal/mol]。

圖4 氧化加成過程以及親核取代過程的理論計算研究

為了驗(yàn)證1,5-氧化加成機(jī)理，作者將溴代二烯(Z)-6和(E)-6以及聯(lián)烯醋酸酯(R_a)-7和(S_a)-7分別投入到反應(yīng)體系中，結(jié)果顯示溴代二烯6完全不參與反應(yīng)，而聯(lián)烯醋酸酯7得到了相應(yīng)的產(chǎn)物（圖5）。由于兩類底物與Pd催化劑氧化加成后理論上產(chǎn)生幾乎相同的烯丙基鈀中間體，上述結(jié)果證明了氧化加成過程對反應(yīng)活性具有重要的影響。結(jié)合三烯1h在相同條件下的反應(yīng)結(jié)果[圖3，(R_a,S)-3ha]，該控制實(shí)驗(yàn)證明了末端雙鍵在該反應(yīng)的氧化加成過程起到了至關(guān)重要的作用，證實(shí)了1,5-氧化加成過程的合理性。

圖5 涉及氧化加成過程的機(jī)理實(shí)驗(yàn)研究

基于以上結(jié)果，合理的催化循環(huán)如下：a，原位產(chǎn)生的活性0價Pd催化劑優(yōu)先與三烯底物1h的末端雙鍵配位，進(jìn)而發(fā)生1,5-氧化加成過程，生成含有軸手性聯(lián)烯片段的烯丙基鈀中間體(R_a)-C^1,2,3-η³-Int-2c；b，相對穩(wěn)定的(R_a)-C^1,2,3-η³-Int-2c中的Pd物種向著大位阻的叔丁基取代基遷移，生成熱力學(xué)不穩(wěn)定的C^1,2,3-η³-Int-2a；c，最后，由Cu催化劑、親核試劑前體以及堿共同產(chǎn)生的活性親核物種Nu以共軛親核取代的方式進(jìn)攻中間體C^1,2,3-η³-Int-2a，生成期望的目標(biāo)產(chǎn)物(R_a,S)-3hc。

圖6 推測的機(jī)理