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東北師范大學王芒教授/許聰副教授團隊在有機氟化學研究領域取得重要進展
來源：東北師范大學 2024-03-07
導讀：近日，東北師范大學化學學院王芒教授/許聰副教授團隊在三氟甲基化方法學研究領域取得重要突破。該團隊聚焦三氟甲基化方法學領域的挑戰(zhàn)性課題，即針對較硬的雜原子親核體難以直接三氟甲基化的科學問題進行了攻關(guān)研究：利用該團隊自主研發(fā)的高效三氟甲基化試劑（CPTFI，苯基三氟甲基氯化碘烷），首次實現(xiàn)了羧酸的O-三氟甲基化反應，合成了系列具有潛在應用價值且前人方法難以獲取的羧酸三氟甲基酯類化合物，建立了首例該類化合物的通用合成方法。相關(guān)研究成果以“O?Trifluoromethylation of Carboxylic Acids via the Formation and Activation of Acyloxy(phenyl)trifluoromethyl-λ3-Iodanes”為題，在《Angewandte Chemie International Edition》上發(fā)表。該論文的第一作者為東北師范大學化學學院博士研究生朱紅曄和高池，通訊作者為東北師范大學化學學院教師許聰副教授和王芒教授，相關(guān)工作得到了國家自然科學基金、吉林省自然科學基金等項目的資助。
圖1 O-三氟甲基化方法學和羧酸三氟甲基酯的研究現(xiàn)狀以及該成果概要 三氟甲基（CF3）作為一類重要的含氟有機官能團，能顯著改變分子的理化性質(zhì)（溶解度、親脂性、構(gòu)象、pKa和膜滲透性）、代謝穩(wěn)定性和生物利用度，因此三氟甲基化修飾是調(diào)節(jié)生物活性分子性質(zhì)的常用策略之一，近年來引起了研究者們極大的興趣。然而現(xiàn)階段大部分的三氟甲基化工作都集中在C-三氟甲基化，相比之下O-三氟甲基化發(fā)展較為滯后，特別是羧酸作為廉價易得的大宗化學品，是最重要的含氧化合物之一，但其直接O-三氟甲基化此前一直未能實現(xiàn)，是氟化學領域極具挑戰(zhàn)性的難題。主要有以下原因：1）硬親核體O與較軟的親電三氟甲基化試劑的軟硬度不匹配，二者間的成鍵效率差；2）羧酸根陰離子的親核性較弱；3）羧酸作為原料的三氟甲基化反應更容易發(fā)生脫羧C-三氟甲基化，與O-三氟甲基化競爭；4）產(chǎn)物羧酸三氟甲基酯具有一定的不穩(wěn)定性。此外，盡管烷氧鏈中含有氟原子的羧酸酯已經(jīng)在醫(yī)藥、農(nóng)藥、材料領域有所應用，但作為最小單元的全氟烷基酯，羧酸三氟甲基酯的應用研究仍然亟待開發(fā)。目前，已有的方法僅有2例報道，且只獲得了1個羧酸三氟甲基酯類化合物（TFBz，苯甲酸三氟甲基酯），遠遠無法滿足其功能應用開發(fā)的需求。該研究成功解決了上述兩個氟化學領域的難題，通過CPTFI與羧酸根的配體交換獲得酰氧基（苯基）三氟甲基碘烷（APTFI），在氯化鋅的活化下，實現(xiàn)了羧酸的O-三氟甲基化。該反應條件溫和，操作簡便，具有非常寬泛的底物適用范圍（包括芳香族、脂肪族羧酸及FDA批準藥物、生物活性分子等）。該研究還通過密度泛函理論（DFT）計算、核磁共振研究以及對照實驗等手段，深度闡明了氯化鋅活化反應的機理：1）通過氯化鋅與酰氧基配位降低其與高價碘中心的配位作用，同時降低高碘試劑APTFI的LUMO能級，增強了其親電反應活性；2）增強了CF3反式位置的酰氧基配體的離去能力，降低了形成關(guān)鍵的順式APTFI中間體的活化能，從而更容易發(fā)生后續(xù)還原消除得到羧酸三氟甲基酯。圖2 該論文相關(guān)的反應機理和代表性產(chǎn)物原文鏈接：https://doi.org/10.1002/anie.202400449
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