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1月3日，北京理工大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院梁建華教授課題組在抗敗血癥藥物研究中取得重要進(jìn)展，設(shè)計(jì)合成了基于天然骨架二苯乙烯類sEH抑制劑并用于治療敗血癥，其中最優(yōu)化合物70P (FZQ-21) 能夠在小鼠體內(nèi)有效抑制sEH酶水解活性并顯著提高小鼠敗血癥模型的總生存率。相關(guān)成果發(fā)表以Discovery of a Novel Lead Characterized by a Stilbene-extended Scaffold against Sepsis as Soluble Epoxide Hydrolase Inhibitors為題發(fā)表于期刊European Journal of Medicinal Chemistry。

圖1 化合物70P（FZQ-21）

敗血癥，也稱為細(xì)胞因子風(fēng)暴或炎癥風(fēng)暴，是由細(xì)菌、病毒等微生物引發(fā)的全身炎癥反應(yīng)。特點(diǎn)是發(fā)病率高，病死率高，治療費(fèi)用高。在新冠肺炎大流行期間，一些患者死于細(xì)胞因子風(fēng)暴誘導(dǎo)的敗血癥，導(dǎo)致多器官衰竭。

盡管地塞米松在抗敗血癥中具有良好的藥效，但由于其引發(fā)的骨質(zhì)疏松、動(dòng)脈粥樣硬化等副作用，臨床應(yīng)用受到限制。因此，開發(fā)治療敗血癥的新靶向藥物至關(guān)重要。據(jù)報(bào)道，在脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的小鼠敗血癥模型中，一些含有金剛烷骨架的sEH抑制劑可以通過抑制sEH延緩死亡時(shí)間，但是無法逆轉(zhuǎn)敗血癥小鼠最終的死亡情況。盡管其能力有限，但這些研究表明，sEH可能是對(duì)抗敗血癥的一個(gè)有前途的靶點(diǎn)。

我們基于天然骨架二苯乙烯類先導(dǎo)化合物11D的構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行設(shè)計(jì)優(yōu)化，開發(fā)了一類新的sEH抑制劑，提升了酶水平的抑制活性，但對(duì)小鼠敗血癥模型沒有明顯效果。分子對(duì)接研究表明，延伸骨架后的化合物70P可以占據(jù)更多的靶蛋白空腔通道。體內(nèi)量效實(shí)驗(yàn)表明，給藥劑量在0.5 mg/kg到5 mg/kg范圍內(nèi) 70P均能夠降低敗血癥誘導(dǎo)的小鼠死亡率，顯著提高總生存率，而臨床在研sEH抑制劑藥物EC-5026在5 mg/kg時(shí)沒有顯示出療效。此外，70P減少了敗血癥小鼠肝臟中的炎癥因子水平，這可能是由70P在肝臟中的蓄積所促進(jìn)的。

圖2 化合物70P（FZQ-21）結(jié)合模式

圖3 70P（FZQ-21）、71P、74P和EC-5026治療后敗血癥模型小鼠的存活曲線

總之，我們的研究表明，二苯乙烯類化合物70P（FZQ-21）可能是通過靶向sEH酶達(dá)到治療敗血癥的作用，其可能是全身性炎癥的潛在候選藥物。目前正在進(jìn)行進(jìn)一步的研究，以探索其在治療其他的急性炎癥方面的治療潛力。

本研究受到科技創(chuàng)新2030-腦科學(xué)與類腦研究重大項(xiàng)目（2022ZD0211700）、國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(21878022)資助。

文章鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0223523423010802

附作者簡(jiǎn)介：

第一作者，北京理工大學(xué)的碩士生馮自強(qiáng)和博士生丁靜，以及廣州琶洲實(shí)驗(yàn)室的博士后朱旻楨。

通訊作者，梁建華，北京理工大學(xué)教授，醫(yī)藥分子科學(xué)與制劑工程工信部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室副主任，研究興趣為重大疾病相關(guān)的新藥創(chuàng)制；于明加，北京理工大學(xué)預(yù)聘助理教授，研究興趣為藥物的智能設(shè)計(jì)；朱心紅，杰青，琶洲實(shí)驗(yàn)室腦疾病與健康研究中心主任，研究興趣為精神疾病發(fā)病機(jī)制和干預(yù)。