中國(guó)科學(xué)院院士、過(guò)程工程所生化工程國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任馬光輝及研究員魏煒團(tuán)隊(duì)基于多年均一微球制備及生物劑型工程的研究基礎(chǔ)，提出了納微復(fù)合遞送新理念，并與軍事醫(yī)學(xué)研究院生物工程研究所研究員王恒樑及朱力團(tuán)隊(duì)合作，開(kāi)發(fā)了具有“納微復(fù)合”多級(jí)結(jié)構(gòu)的單劑干粉吸入式疫苗研制平臺(tái)技術(shù)，可實(shí)現(xiàn)多種蛋白抗原疫苗的開(kāi)發(fā)與迭代。目前已在實(shí)驗(yàn)室成功制備出新型干粉吸入式疫苗，且在動(dòng)物模型上顯示出能夠高效阻斷呼吸道病毒的感染與傳播。相關(guān)工作于12月14日發(fā)表在《自然》（Nature）上（DOI：10.1038/s41586-023-06809-8）。
該平臺(tái)技術(shù)具有制備速度快、遞送效能高、常溫易儲(chǔ)運(yùn)、緩釋藥效長(zhǎng)等特點(diǎn)，通過(guò)計(jì)算分析獲得的最佳粒徑微米級(jí)的疫苗顆粒可直達(dá)肺泡、有效沉積，在面對(duì)未來(lái)新發(fā)、突發(fā)傳染病時(shí)，有望實(shí)現(xiàn)疫苗的快速構(gòu)建及高效防治。
呼吸道傳染病嚴(yán)重威脅著人類(lèi)生命健康，亟需學(xué)科交叉融合和研發(fā)理念創(chuàng)新，構(gòu)建更加安全高效的呼吸道傳染病疫苗。目前獲批的呼吸道傳染病疫苗大多通過(guò)肌肉注射接種，誘導(dǎo)體液免疫應(yīng)答，借助血液抗體中和病毒。但是，該接種方式難以誘導(dǎo)黏膜免疫應(yīng)答，不能在呼吸道建立強(qiáng)有力的免疫防護(hù)屏障；配伍使用的鋁佐劑難以誘導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答，對(duì)抗病毒快速變異的能力受限。此外，目前疫苗多為液體制劑，需要嚴(yán)苛的低溫儲(chǔ)存環(huán)境。同時(shí)，兩針或三針的接種程序也影響了疫苗全程接種率。
面對(duì)以上挑戰(zhàn)，馬光輝及魏煒團(tuán)隊(duì)將結(jié)構(gòu)均一可控的緩釋微球技術(shù)，結(jié)合王恒樑及朱力團(tuán)隊(duì)的蛋白抗原納米顆粒，開(kāi)發(fā)出新型疫苗研制平臺(tái)。納米顆粒表面能夠同時(shí)展示多種抗原，可以誘導(dǎo)產(chǎn)生廣譜免疫應(yīng)答，擴(kuò)大了疫苗保護(hù)范圍。同時(shí)，得益于抗原展示的靈活性，該平臺(tái)也能夠迅速、便捷地完成其他呼吸道病毒疫苗的構(gòu)建。其次，獨(dú)特的納微復(fù)合結(jié)構(gòu)實(shí)現(xiàn)了高性能遞送，可在肺部引起高效免疫應(yīng)答，粒徑為2-4μm的微球具有合適的空氣動(dòng)力學(xué)尺寸，可精準(zhǔn)直達(dá)肺泡并有效沉積，防止吸入后被呼出；展示抗原的納米顆粒釋放后，有利于被抗原提呈細(xì)胞攝取。另外，該干粉疫苗可顯著節(jié)省儲(chǔ)存和運(yùn)輸成本，有助于覆蓋冷藏困難等儲(chǔ)運(yùn)條件不足的地區(qū)，增加免疫接種率。同時(shí)，該疫苗具有微球緩釋的特性，抗原的持續(xù)釋放使得單次吸入即可誘導(dǎo)長(zhǎng)效的體液免疫、細(xì)胞免疫和黏膜免疫。
為進(jìn)一步驗(yàn)證效果，研究人員利用該平臺(tái)技術(shù)制備出新冠疫苗，即利用生物正交系統(tǒng)將病毒抗原正確展示于黏膜佐劑蛋白自組裝形成的納米顆粒表面（R-CNP），進(jìn)一步封裝于聚乳酸-聚乙醇酸共聚物（PLGA）多孔自愈合微球（M）內(nèi)部，隨后經(jīng)冷凍干燥制成干粉劑型（R-CNP@M）。單次吸入后，在小鼠、倉(cāng)鼠及非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物上實(shí)現(xiàn)了誘導(dǎo)快速、長(zhǎng)期和高效的“黏膜-體液-細(xì)胞”三重免疫應(yīng)答。隨后，研究人員與中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究所研究員和占龍團(tuán)隊(duì)開(kāi)展合作，模擬真實(shí)傳播場(chǎng)景，構(gòu)建了空氣傳播保護(hù)模型、密切接觸保護(hù)模型、空氣傳播阻斷模型，證明單劑干粉吸入疫苗均高效阻斷了病毒的侵染與傳播。此外，鑒于該體系的納微顆粒組分分別采用了天然蛋白和已批準(zhǔn)的高分子材料，并且疫苗的有效性和安全性已在非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物上進(jìn)行了系統(tǒng)性研究，因此具備臨床轉(zhuǎn)化潛力。
近五年來(lái)，馬光輝院士團(tuán)隊(duì)魏煒研究員創(chuàng)制了一系列藥物和疫苗遞送新劑型，在動(dòng)物模型上成功用于腫瘤、傳染病、炎癥性疾病的防治，并且部分劑型已通過(guò)醫(yī)院倫理批準(zhǔn)進(jìn)入個(gè)體化臨床前和臨床研究。工作相繼發(fā)表于Nat Nanotechnol 2021, 16, 1413、Nat Nanotechnol 2023, 18, 933、Sci Transl Med 2021, 13, eabb6981、Nat Biomed Eng 2023, in press、Nat Biomed Eng 2021, 5, 414、Nat Biomed Eng 2021, 5, 968、Sci Adv 2021, 7, eabd7614、Sci Adv 2021, 7, eaba2458、Sci Adv 2020, 6, eaay7735、Sci Adv 2019, 5, eaaw3192、Nat Commun 2023, 14, 4505、Nat Commun 2022, 13, 4214、Nat Commun 2021, 12, 6399、Nat Commun 2019, 10, 5165、Nat Commun 2017, 8, 14537等期刊上。
過(guò)程工程所博士葉通、博士后焦周光、博士后李鑫及中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究所研究員和占龍為該論文共同第一作者，魏煒、馬光輝、朱力及王恒樑為共同通訊作者。該工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)科學(xué)院穩(wěn)定支持基礎(chǔ)研究領(lǐng)域青年團(tuán)隊(duì)計(jì)劃、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、北京市自然科學(xué)基金等項(xiàng)目大力支持。該工作還得到了中國(guó)食品藥品檢定研究院、北京化工大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院、北京科興中維生物技術(shù)有限公司、昆士蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院等單位的支持。
單劑干粉吸入疫苗的構(gòu)建
論文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06809-8
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