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γ-內(nèi)酰胺作為一類十分重要的核心骨架，廣泛存在于許多天然產(chǎn)物及藥物活性分子當(dāng)中。近年來化學(xué)家們做了諸多努力，通過有機(jī)不對(duì)稱催化及酶催化等手段來實(shí)現(xiàn)手性γ-內(nèi)酰胺的精準(zhǔn)構(gòu)建。γ-內(nèi)酰胺在堿性條件下通過生成烯醇負(fù)離子中間體與活潑烷基親電試劑的取代反應(yīng)是最為重要的消旋?-烷基取代γ-內(nèi)酰胺的合成方法，但是該類化合物的手性合成存在著巨大的挑戰(zhàn)性，通用的不對(duì)稱催化方法到目前為止仍然沒有實(shí)現(xiàn)。即使使用當(dāng)量的手性堿，也僅能以7%的收率及68%的ee值得到α-烷基取代的γ-內(nèi)酰胺，反應(yīng)的難點(diǎn)在于堿性條件下反應(yīng)存在潛在的過度烷基化及差向異構(gòu)化的副反應(yīng) (Figure 1a)。由于該類化合物沒有有效的手性合成方法，目前在藥物化學(xué)中最通用的合成路線仍然是當(dāng)量的Evans輔基誘導(dǎo)下在羰基的α-位高非對(duì)映選擇性地引入烯丙基取代基，再通過冗長的脫除輔基、以及烯丙基氧化斷裂等步驟合成γ-內(nèi)酰胺骨架 (Figure 1b)。因此，從廉價(jià)易得的原料出發(fā)，通過不對(duì)稱催化的手段來實(shí)現(xiàn)溫和條件下官能團(tuán)耐受性好的α-烷基取代的γ-內(nèi)酰胺的高對(duì)映選擇性合成至關(guān)重要。

近日，華東理工大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院陳宜峰課題組基于前期鎳催化羰基化反應(yīng)研究基礎(chǔ)之上，通過新型手性配體的合理設(shè)計(jì)，發(fā)展一類全新的手性配體骨架 Quinim，從廉價(jià)易得的高烯丙胺衍生的胺酰氯為出發(fā)，以鎳催化的分子內(nèi)還原偶聯(lián)反應(yīng)為手段，成功通過烯烴的不對(duì)稱酰基-烷基雙官能團(tuán)化反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了手性α-烷基取代的γ-內(nèi)酰胺的構(gòu)筑 (Figure 1c)。該成果近期發(fā)表于J. Am. Chem. Soc. (DOI: 10.1021/jacs.0c07126)。

Figure 1. Approaches for Asymmetric Synthesis of ?-Alkylated Pyrrolidinones

相關(guān)成果近期發(fā)表以“Quinim: a New Ligand Scaffold Enabled Nickel-Catalyzed Enantioselective Synthesis of α-Alkylated γ-Lactam”為題發(fā)表于Journal of the American Chemical Society  (J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.0c07126)。論文第一作者為博士研究生伍賢青，通訊作者為曲景平教授和陳宜峰教授。該研究工作得到了材料生物學(xué)與動(dòng)態(tài)化學(xué)教育部前沿科學(xué)中心，費(fèi)林加諾獎(jiǎng)中心，國家自然科學(xué)基金委，上海市“啟明星”計(jì)劃，海外高層次人才引進(jìn)計(jì)劃（青年項(xiàng)目）、中央高校基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)等項(xiàng)目資金的支持，數(shù)據(jù)表征工作得到了華東理工大學(xué)分析測(cè)試中心的大力支持。