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J. Med. Chem. 南開大學(xué)陳悅教授課題組在抗腦膠質(zhì)瘤藥物化學(xué)領(lǐng)域獲新進(jìn)展
來源：南開大學(xué)新聞網(wǎng) 2020-04-07
導(dǎo)讀：南開大學(xué)藥物化學(xué)生物學(xué)國家重點實驗室、藥學(xué)院陳悅教授課題組在抗腦膠質(zhì)瘤藥物化學(xué)研究方面獲新進(jìn)展。他們發(fā)現(xiàn)了一類化合物有望成為新的抗多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤藥物先導(dǎo)化合物——小白菊內(nèi)酯二聚體。日前，美國化學(xué)會藥物化學(xué)領(lǐng)域國際期刊《藥物化學(xué)》（Journal of Medicinal Chemistry）發(fā)表了該團隊的研究工作。
多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）是一種常見的惡性程度最高的腦腫瘤，也是所有腦癌中最難治療的。GBM的復(fù)發(fā)率很高，復(fù)發(fā)后往往沒有標(biāo)準(zhǔn)療法。GBM的最佳治療藥物是替莫唑胺，也只能延長2.5個月的中位生存期。美國食品藥品管理局（FDA）最近批準(zhǔn)的治療復(fù)發(fā)GBM藥物貝伐單抗（avastin），也沒有很好地延長中位生存期。因此，迫切需要研發(fā)更為有效、作用機制獨特的抗GBM治療藥物。德國著名生物化學(xué)家﹑諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎獲得者奧托?瓦伯格（Otto Warburg）發(fā)現(xiàn)：相較于正常成熟細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞會以更高的效率、吸收更多的葡萄糖來產(chǎn)生能量，伴隨產(chǎn)生大量的乳酸，而不通過氧化磷酸化途徑，這種獲取能量的途徑被稱為有氧糖酵解或瓦伯格效應(yīng)（Warburg效應(yīng)）。研究人員介紹，丙酮酸激酶M2（PKM2）是參與Warburg效應(yīng)的關(guān)鍵酶，并在GBM等多種腫瘤中高表達(dá)。PKM2的二聚體和四聚體之間存在一種動態(tài)平衡，二聚體PKM2主要存在于腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞核中，在腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵作用。激活PKM2可誘導(dǎo)四聚體的形成，降低Warburg效應(yīng)，同時減少二聚體PKM2的入核。因此，激活PKM2被認(rèn)為是治療腫瘤的新型有效策略。
藥物化學(xué)Supplementary Cover呈現(xiàn)該研究工作南開大學(xué)陳悅教授課題組發(fā)明的抗腦膠質(zhì)瘤新藥ACT001，已經(jīng)獲得美國二期臨床試驗批準(zhǔn)，并且獲得歐洲、美國“孤兒藥”資格認(rèn)定，未來該藥在歐美的臨床試驗，將享受當(dāng)?shù)厮幈O(jiān)部門一攬子的扶持政策。最近，陳悅教授團隊在抗腦膠質(zhì)瘤藥物化學(xué)研究方面又取得新的進(jìn)展。他們篩選發(fā)現(xiàn)，吉瑪烷型倍半萜內(nèi)酯類天然產(chǎn)物小白菊內(nèi)酯對PKM2具有一定的激活活性，以小白菊內(nèi)酯為原料，設(shè)計合成了一系列小白菊內(nèi)酯二聚體，并研究了它們對PKM2的激活作用、作用機制及其體內(nèi)外抗GBM活性。研究發(fā)現(xiàn)，以二乙二醇為接頭的二聚體是較好的PKM2激活劑，且化合物能顯著抑制U118等GBM細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移，并誘導(dǎo)其凋亡。機制研究表明，二聚體并不影響PKM2的表達(dá)，而是通過促進(jìn)PKM2四聚體的形成，抑制PKM2的入核，進(jìn)而抑制STAT3信號通路。PKM2基因敲低實驗表明，二聚體的抗GBM活性依賴于PKM2的存在?；谡n題組前期研發(fā)的候選藥物ACT001的策略，將化合物轉(zhuǎn)化為其前藥化合物，化合物能顯著抑制異種移植GBM腫瘤的生長。圖為小白菊內(nèi)酯二聚體通過激活pkm2（丙酮酸激酶m2）抑制多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤“我們發(fā)現(xiàn)的最優(yōu)化合物可能成為新的抗GBM藥物先導(dǎo)化合物，課題組將在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步優(yōu)化，提高其成藥性，為進(jìn)一步研發(fā)新型抗GBM藥物奠定基礎(chǔ)?！闭n題組成員張泉副教授說。據(jù)了解，南開大學(xué)藥學(xué)院青年教師丁亞輝博士為論文第一作者，陳悅教授、張泉副教授、李靜副教授為共同通訊作者。該工作得到了國家自然科學(xué)基金、國家自然科學(xué)基金-廣東聯(lián)合基金、天津市自然基金、中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費的支持。論文鏈接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.9b01328
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