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中國藥科大學(xué)趙靈之、彭娟娟團(tuán)隊在Science Advances發(fā)表最新研究成果
來源：中國藥科大學(xué) 2020-03-23
導(dǎo)讀：近日，中國藥科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床藥學(xué)學(xué)院趙靈之、彭娟娟團(tuán)隊在美國科學(xué)促進(jìn)會（AAAS）出版的期刊Science Advances（影響因子12.804）發(fā)表最新研究成果——MTH1 Inhibitor Amplifies the Lethality of Reactive Oxygen Species to Tumor in Photodynamic Therapy。第一通訊單位為中國藥科大學(xué)，中國藥科大學(xué)趙靈之研究員與博士研究生李君耀為本文共同第一作者，趙靈之研究員、彭娟娟研究員與新加坡南洋理工大學(xué)趙彥利教授為共同通訊作者。
該研究將MTH1的小分子抑制劑TH588作為化療藥物，與光敏劑Ce6共同負(fù)載于納米載體中，實施化療與光動力學(xué)療法（PDT）的聯(lián)合治療。通過兩者的協(xié)同作用，在乏氧的實體瘤中獲得了更佳的治療效果。
PDT是一種臨床癌癥療法。該療法利用特定波長的光激發(fā)位于腫瘤部位的光敏劑，將低反應(yīng)活性的氧氣轉(zhuǎn)化為高活性的單線態(tài)氧，產(chǎn)生的活性氧（ROS）可對細(xì)胞內(nèi)的生物分子造成氧化損傷，從而將癌細(xì)胞殺死。PDT可以利用光照精確調(diào)控治療區(qū)域，因此可以針對病灶進(jìn)行高選擇性的治療。由于腫瘤的代謝旺盛，血供不足等原因，導(dǎo)致腫瘤組織具有乏氧微環(huán)境。作為一種依賴氧氣進(jìn)行治療的手段，這一天然缺陷限制了PDT的療效。ROS對癌細(xì)胞造成損傷的機(jī)制之一是氧化dNTP池中的核苷酸，被氧化的核苷酸會“滲透”進(jìn)DNA中，引起DNA錯配，繼而誘發(fā)凋亡。焦磷酸酶MutT homolog 1（MTH1）可以水解并清除癌細(xì)胞中的氧化核苷酸，避免其參與DNA合成，從而對抗ROS導(dǎo)致的凋亡。MTH1是癌細(xì)胞抵抗氧化損傷的關(guān)鍵蛋白，而在正常細(xì)胞中為非必需蛋白，因此可以作為癌癥治療的靶點。此前曾有報道利用MTH1的一系列小分子抑制劑作為化療藥物。
針對乏氧微環(huán)境限制PDT療效的問題，傳統(tǒng)的解決方法是設(shè)計氧氣載體隨光敏劑一同遞送入腫瘤，以提供額外的“彈藥”，然而治療中產(chǎn)生的過量單線態(tài)氧可能會對瘤周組織造成傷害。要在不產(chǎn)生額外ROS的前提下改善PDT對乏氧腫瘤的療效，也可另辟蹊徑，設(shè)法提高ROS對腫瘤的殺傷效率。作為MTH1的抑制劑，TH588可以作為PDT的增敏劑，癌細(xì)胞經(jīng)TH588敏化后，產(chǎn)生的ROS可以氧化dNTP池中的鳥嘌呤核苷酸，生成的8-氧鳥嘌呤核苷酸能夠引發(fā)DNA錯配，進(jìn)而誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。細(xì)胞實驗結(jié)果表明，二者的聯(lián)合治療在各種不同的癌細(xì)胞株都體現(xiàn)出協(xié)同效應(yīng)，其凋亡率相比單純的化療或PDT都有顯著提高。在實施聯(lián)合治療處理后，癌細(xì)胞的核DNA與線粒體DNA中都可以檢測到明顯的錯配。凋亡與抗凋亡蛋白的表達(dá)結(jié)果驗證了其通過p53介導(dǎo)的凋亡通路導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的機(jī)理。動物實驗的結(jié)果證實，聯(lián)合治療可以更有效地利用乏氧的實體腫瘤內(nèi)有限的氧氣，明顯改善PDT的療效。MTH1抑制劑與PDT的腫瘤聯(lián)合治療并非將不同的治療方法進(jìn)行簡單堆砌，而是將兩者的優(yōu)勢進(jìn)行有機(jī)的結(jié)合。TH588抑制了癌細(xì)胞對ROS的防御能力，而PDT中產(chǎn)生的大量ROS可以更高效地誘發(fā)凋亡，從而發(fā)揮了協(xié)同效應(yīng)，即便在乏氧的腫瘤微環(huán)境中也能獲得更佳的療效。這一研究成果改善了光動力學(xué)療法的療效，為設(shè)計癌癥聯(lián)合治療提供了新的思路。該研究獲得了國家自然科學(xué)基金青年項目（81702998、81701766）以及新加坡國家研究基金會基金（NRF-NRFI2018-03）新加坡科技研究局AME IRG基金（A1883c0005）等的資助。原文鏈接：https://advances.sciencemag.org/content/6/10/eaaz0575
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