“聯(lián)芳基的偶聯(lián)”
聯(lián)芳基（含雜原子）的構(gòu)建是交叉偶聯(lián)反應(yīng)的關(guān)鍵應(yīng)用，因為聯(lián)芳基（含雜原子）在藥物、功能材料和農(nóng)用化學(xué)品中普遍存在。但傳統(tǒng)的交叉偶聯(lián)需要兩個預(yù)先官能團(tuán)化的底物和昂貴的貴金屬，而以C-H鍵為底物選擇性地官能團(tuán)化底物，從而在后期獲得新的結(jié)構(gòu)片段或復(fù)雜修飾的結(jié)構(gòu)，是近年來發(fā)展的一種趨勢。近年來，通過選擇性的C-H/C-H偶聯(lián)來獲得（雜）聯(lián)芳基的方法越來越復(fù)雜。然而，這些方法仍可能需要昂貴金屬、高溫條件和底物預(yù)官能團(tuán)化，以確保能夠定點定位選擇性的C-H/C-H官能團(tuán)化（圖 1a）。
圖1: 傳統(tǒng)方法聯(lián)芳基偶聯(lián) 圖片來源：Nat. Cat.
“光促的聯(lián)芳基的偶聯(lián)”
光氧化還原催化反應(yīng)已經(jīng)作為（雜）聯(lián)芳基的一種重要方法得到廣泛的應(yīng)用，該方法在溫和的條件下操作，在某些情況下不需要過渡金屬。近日，曼徹斯特大學(xué)化學(xué)院David J. Procter課題組提出了一種通用且有效的光氧化還原催化方法，以實現(xiàn)非預(yù)官能團(tuán)化芳烴的化學(xué)和區(qū)域選擇性形式C-H/C-H偶聯(lián)。在有機(jī)光催化劑和可見光的作用下，通過一鍋法與另一種未預(yù)官能團(tuán)化的底物進(jìn)行催化交叉偶聯(lián)(圖. 2a)。
圖2：光氧化還原催化的聯(lián)芳基策略 圖片來源：Nat. Cat.
作者認(rèn)為整個過程反應(yīng)順序應(yīng)為：通過亞砜鹽活化親核的芳烴得到相應(yīng)的芳香二苯硫苯鎓鹽Ar-DBT+（即Pummerer 反應(yīng)過程） (圖. 2b: A → B)，光照后光催化劑10-苯基吩噻嗪PTH 通過單電子轉(zhuǎn)移SET得到芳基自由基C (圖. 2b: B → C)，該自由基被其他芳烴捕獲后再通過PTH 氧化后形成偶聯(lián)產(chǎn)物F。實際上硫苯鎓鹽在早期光催化反應(yīng)的研究中已經(jīng)有相應(yīng)的報道（Chem-Asian. J. 2019, 14, 532–536），但該報道并不是集中在C-S鍵斷裂而產(chǎn)生自由基的研究，作者在這里選擇硫苯鎓鹽則有兩個好處：1) 硫和芳基結(jié)構(gòu)形成的芳香環(huán)結(jié)構(gòu)能夠促進(jìn)C-S鍵SET斷裂過程；2) SET 過程中能夠選擇性的切斷C-S鍵，提高該過程的化學(xué)選擇性。在該基礎(chǔ)上，作者通過相關(guān)機(jī)理實驗證明了該推測過程：通過循環(huán)伏安法測得二苯硫苯鎓鹽還原電勢為Ered= -1.1 V (in DMSO)，而光催化劑PTH的激發(fā)態(tài)還原電勢為Ered= -2.1V (in DMSO). 這表明該過程通過光還原能夠得到相應(yīng)的自由基，并且作者通過自由基捕獲實驗表明該過程需要經(jīng)歷苯芳基自由基過程 (圖3)。
圖3：機(jī)理驗證 圖片來源：Nat. Cat.
“良好的底物適用性”
在該設(shè)計的偶聯(lián)反應(yīng)條件下，作者通過一鍋法擴(kuò)展了底物C-H/C-H偶聯(lián)的范圍。簡單的烷基取代的芳烴與N-甲基吡咯芳基化，總收率良好。在該過程的兩個階段中，更多的富電子苯酚和苯胺衍生物也以良好的收率進(jìn)行了偶聯(lián)。帶有鹵素，三氟甲磺酸鹽，甲磺酰基，酮基，酰胺基，酯基，三氟甲基和氰基的底物均得到了高度的化學(xué)選擇性的雜二芳基產(chǎn)物。該過程對鹵化物和三氟甲磺酸酯官能團(tuán)的耐受性表明了其與傳統(tǒng)交叉偶聯(lián)兼容性，并確保后續(xù)可以使用常規(guī)交叉偶聯(lián)方法對產(chǎn)品進(jìn)行進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)修飾。此外，在不改變反應(yīng)條件的情況下，以10 mmol規(guī)模進(jìn)行26的制備表明該方案是可以進(jìn)行克級規(guī)模反應(yīng)，同時并沒有觀察到由于芳基自由基中間體的還原或Ar-DBT+ 鹽的自身偶聯(lián)而產(chǎn)生的副產(chǎn)物。但該過程中芳基上的羥基和氨基對反應(yīng)有很大的影響。例如，芳基上含有相應(yīng)的羥基或者氨基，與Ar-DBT+鹽的交叉偶聯(lián)僅得到微量產(chǎn)物29-30，而且富電子雜芳族底物的一鍋法偶聯(lián)也有一些困難：噻吩底物31-33顯示出一定的相容性，但呋喃34和吡咯35的反應(yīng)性太強(qiáng)，沒有得到相應(yīng)的偶聯(lián)產(chǎn)物 (圖4a)。
圖4：底物擴(kuò)展 圖片來源：Nat. Cat.
而對于富電子芳基的偶聯(lián)情況下的底物擴(kuò)展： 一系列取代的吡咯36-39，噻吩40-42，呋喃43-47，苯并呋喃48和吲哚49底物能夠完成該偶聯(lián)過程，而在3-取代的雜環(huán)的情況下42、46和47也能夠觀察到完全的區(qū)域選擇性，該過程可能是 Ar–DBT +鹽參與Minisci型偶聯(lián) (圖4b)。
“光促聯(lián)芳基的偶聯(lián)的應(yīng)用：復(fù)雜分子的合成和修飾”
同時，作者將該策略應(yīng)用于復(fù)雜分子的合成和修飾：Pseudilins等海洋天然產(chǎn)物具有異常的、高度鹵化的結(jié)構(gòu)，同時發(fā)現(xiàn)其具有抗生素、抗腫瘤等藥理活性。以前制備假單胞菌素的路線始終使用底物苯甲醛或苯酮的逐步雜環(huán)結(jié)構(gòu)，迄今為止合成最短的路線，其長度也要七步（Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 8042–8046），而在該策略中，將商業(yè)可得的2,4-二氯苯甲醚按照一鍋法順序與吡咯進(jìn)行了一鍋法的Pummerer反應(yīng)和交叉偶聯(lián)得到偶聯(lián)產(chǎn)物56，隨后的氯化和脫甲基得到了天然的五氯偽尿素Pseudilins 57（總收率27%），總體路線四步，而吡咯環(huán)的溴化也能夠以良好的總收率獲得二氯-三溴偽尿素類似物58（總收率51%）。同時，該策略也適用于具有生物活性復(fù)雜分子中進(jìn)行選擇性修飾，如五乙酸水楊素（59）、卡西利（60）、非諾貝特（61）、氯貝貝特（62）和N-乙?；牢髀桑?/span>63）都能夠得到滿意收率的后修飾產(chǎn)物 (圖5)。
圖5：底物擴(kuò)展應(yīng)用 圖片來源：Nat. Cat.
總結(jié)：David J. Procter教授通過結(jié)合光催化和底物通過Pummerer反應(yīng)活化策略，完成了C-H/C-H交叉偶聯(lián)過程，該過程無需金屬和預(yù)活化的底物，并且其在底物范圍上表現(xiàn)了廣泛的高度選擇性，而且該策略的實用性通過生物活性天然產(chǎn)物五氯偽Pseudilins的合成和對具有重要藥理活性的復(fù)雜分子選擇性修飾得到了很好的證明。
1, Metal-free photoredox-catalysed formal C–H/C–H coupling of arenes enabled by interrupted Pummerer activation. Nature Catalysis., DOI: 10.1038/s41929-019-0415-3.2, Martin, R. et al. Total synthesis of pentabromo- and pentachloropseudilin, and synthetic analogues—allosteric inhibitors of myosin ATPase. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 8042–8046.3, Shinya Otsuka et al. Photoredox‐Catalyzed Alkenylation of Benzylsulfonium Salts. Chem. Asian J. 2019, 14, 532–536.
撰稿人：Caeser
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