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免疫檢查點(diǎn)是指免疫細(xì)胞擁有的一組具有維持機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)同時(shí)保持自我耐受的信號(hào)通路分子。但是在腫瘤微環(huán)境中免疫檢查點(diǎn)通常被“劫持”，因此束縛了免疫系統(tǒng)發(fā)揮有效的抗腫瘤作用。免疫檢查點(diǎn)可以是刺激性或抑制性的，針對(duì)抑制性檢查點(diǎn)分子我們可以采用免疫檢查點(diǎn)阻斷的方法激活抗腫瘤免疫作用。自2011年以來(lái)，F(xiàn)DA陸續(xù)批準(zhǔn)了多種檢查點(diǎn)抑制劑投入臨床癌癥治療當(dāng)中，使癌癥患者的生存率得到提高。然而除了這些少數(shù)的成功案例，大多數(shù)免疫治療還沒(méi)有達(dá)到令人滿意的抗腫瘤功效。如何提高免疫治療的抗腫瘤效果是這一領(lǐng)域亟待解決的問(wèn)題。

近日，清華大學(xué)的許華平教授團(tuán)隊(duì)發(fā)展了一系列含硒納米藥物，將癌癥免疫治療與化療、放療相結(jié)合，顯著提高了免疫治療的抗腫瘤活性，為癌癥聯(lián)合療法的設(shè)計(jì)提供了新的策略。含胞嘧啶的二硒化合物（Cyt-SeSe-Cyt）可以與癌癥臨床治療中常用的化療藥物培美曲塞形成共組裝體。在臨床化療中常用的5 Gy低劑量伽馬射線輻照下，二硒鍵會(huì)發(fā)生斷裂生成亞硒酸，抑制癌細(xì)胞表面人類白細(xì)胞抗原E（HLA-E）的表達(dá)，進(jìn)而阻斷自然殺傷（NK）細(xì)胞的抑制性免疫檢查點(diǎn)，從而提高NK細(xì)胞殺傷活性。與此同時(shí)，三重氫鍵也會(huì)發(fā)生斷裂，使得化療藥物培美曲塞從組裝體中釋放，發(fā)揮其抗腫瘤效果。相關(guān)成果以“Diselenide-Pemetrexed Assemblies for Combined Cancer Immuno-, Radio-, and Chemotherapies”為題發(fā)表在Angewandte Chemie International Edition, 2020, 59, 2700-2704。許華平教授和高世乾博士為本文共同通訊作者，清華大學(xué)博士生李天予和潘爍炯為共同第一作者。

為了進(jìn)一步提高含硒納米藥物在體內(nèi)的治療效果，該團(tuán)隊(duì)將含有二硒鍵的高分子表面接枝了腫瘤靶向多肽RGD，并通過(guò)包裹乳腺癌常用的化療藥物阿霉素制備了具有腫瘤靶向作用的納米顆粒PSeR/DOX。研究者們利用電噴霧質(zhì)譜、核磁共振、紅外光譜、動(dòng)態(tài)光散射和透射電子顯微鏡等技術(shù)，證明了含硒納米顆粒在放療作用下的解聚，阿霉素藥物的釋放以及亞硒酸結(jié)構(gòu)的生成。細(xì)胞毒性結(jié)果顯示亞硒酸分子與阿霉素化療和放療具有較為顯著協(xié)同抗腫瘤作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步表明，這種免疫治療、放療與化療的聯(lián)合療法具備更為有效的抗腫瘤活性與較低的毒副作用。該成果發(fā)表于Advanced Materials（DOI: 10.1002/adma.201907568）。文章標(biāo)題為“Selenium-Containing Nanoparticles Combine the NK Cells Mediated Immunotherapy with Radiotherapy and Chemotherapy”。許華平教授為本文通訊作者，第一作者為高世乾博士。