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虎皮楠屬生物堿（Figure 1）具有結(jié)構(gòu)復(fù)雜性并表現(xiàn)出廣泛的生物活性如抗癌和抗氧化活性，并且可以促進(jìn)神經(jīng)生長因子和血管舒張，引起了合成界的廣泛關(guān)注。從生源途徑來看，這類天然產(chǎn)物大多數(shù)源自daphniphylline (1)-型骨架。Heathcock課題組提出的關(guān)于該類生物堿的生物合成途徑促進(jìn)了其仿生合成的發(fā)展，至今已有超過20個課題組對虎皮楠屬生物堿母核結(jié)構(gòu)的合成做出了重大努力。截至目前，化學(xué)家們已經(jīng)完成了虎皮楠屬家族其他成員如daphmanidin E（7）、calyciphylline N（8）、longeracinphyllin A（9）、himalensine（10）、daphnilongeranin B（11）和daphenylline（12）的全合成。

 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

daphenylline (12)是由中科院昆明植物所郝小江課題組于2009年從D. longeracemosum果實(shí)中分離出的虎皮楠屬生物堿，其母核結(jié)構(gòu)中含有苯環(huán)。最近，李昂、Fukuyama和翟宏斌等課題組完成了這種具有挑戰(zhàn)性的籠狀結(jié)構(gòu)天然產(chǎn)物的全合成（Figure 2）。近日，中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院邱發(fā)洋課題組以(S)-香芹酮為原料完成了(-)-daphenylline的簡潔不對稱全合成，該成果近期發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI：10.1002/anie.201902268）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

daphenylline (12)的逆合成分析（Figure 3）：daphenylline (12)的DF環(huán)可以由醛13通過Friedel-Crafts型串聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建，13中的乙烯基由相應(yīng)的Suzuki偶聯(lián)引入；具有挑戰(zhàn)性的芳環(huán)部分可以通過Robinson環(huán)化以及氧化芳構(gòu)化來構(gòu)建，逆推至1,6-二羰基化合物15；1,6-二羰基片段可以通過16進(jìn)行臭氧分解得到，而16則可以由17通過連續(xù)的酰胺環(huán)化和Diels-Alder環(huán)加成來組裝；中間體17可以由(S)-香芹酮合成。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

具體的合成路線（Scheme 1）：首先，(S)-香芹酮（18）經(jīng)烯丙基氯化后，與NaN₃進(jìn)行親核取代得到19（80%），再與乙烯基格氏試劑進(jìn)行1,2-加成，然后其疊氮基經(jīng)Staudinger反應(yīng)得到伯胺20（75%），用丙烯酰氯/Et₃N?；玫奖０?/span>17（88%）。隨后，作者研究了Lewis酸催化的S_N1'酰胺環(huán)化。受賈彥興課題組關(guān)于Mg(ClO₄)₂-催化的分子內(nèi)烯丙基胺化的研究啟發(fā)，作者用催化量的Mg(ClO₄)₂在CH3CN中將丙烯酰胺17進(jìn)行S_N1'酰胺環(huán)化得到21（85%），其他催化劑如p-TsOH和PdCl₂(CH₃CN)₂也起作用，但Mg(ClO₄)₂效果最佳。接下來，作者嘗試了誘導(dǎo)串聯(lián)酰胺環(huán)化/ Diels-Alder環(huán)加成等反應(yīng)，結(jié)果均不理想。由于酰胺存在阻轉(zhuǎn)異構(gòu)現(xiàn)象，其中丙烯酰基指向外面的結(jié)構(gòu)在熱力學(xué)上更穩(wěn)定，作者認(rèn)為加熱才能發(fā)生分子內(nèi)Diels-Alder反應(yīng)。因此，作者將化合物21在封管中于200 ℃加熱3天順利得到環(huán)加成產(chǎn)物22（85%）。受李昂和Dixon等人工作的啟發(fā)，作者用Crabtree催化劑對環(huán)外烯烴進(jìn)行氫化以優(yōu)異的面選擇性得到化合物16（88%），經(jīng)臭氧裂解得到酮醛15（92%），然后通過Noyori開發(fā)的方法對羰基醛進(jìn)行化學(xué)選擇性保護(hù)得到適合Robinson環(huán)化的中間體23（98%）。在LDA存在下，將化合物23 與Stork-Ganem試劑（甲基三甲基甲硅烷基乙烯基酮）進(jìn)行Michael加成得到α-甲硅烷基酮后，不經(jīng)純化直接將粗品用KOH/MeOH脫除TMS得到24（95%）。在研究1,5-二酮24的aldol縮合中，作者發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)會產(chǎn)生少量芳構(gòu)化產(chǎn)物，并且純化后的中間體24進(jìn)行Robinson環(huán)化效果更好。然而，上述副反應(yīng)促使作者探索了串聯(lián)Robinson環(huán)化/芳構(gòu)化過程。經(jīng)過多次嘗試，作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)用新鮮制備的NaOMe/MeOH溶液處理24可以中等收率得到苯酚25（65%）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在得到芳環(huán)母核后，作者將注意力集中于用Friedel-Crafts型串聯(lián)環(huán)化構(gòu)建DF環(huán)（Scheme 2）。作者首先在苯酚25中引入離去基團(tuán)（OTf），然后與乙烯基硼酸鹽進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)并脫除縮醛保護(hù)基得到所需的醛13（90%，三步）。隨后，作者嘗試了設(shè)計的串聯(lián)反應(yīng)，然而在各種條件（BF₃·Et₂O、Et₂AlCl、TiCl₄和p-TsOH）下，均未得到預(yù)期的Friedel-Crafts環(huán)化產(chǎn)物。因此，作者試圖通過改變Suzuki偶聯(lián)和Friedel-Crafts環(huán)化的順序來構(gòu)建daphenylline的骨架。然后，作者用MeI/NaH將苯酚25保護(hù)成甲醚后，將乙縮醛水解得到醛26（88%），再經(jīng)Pinnick氧化得到羧酸27（93%）。在曹小平課題組研究工作的啟發(fā)下，作者先后用亞硫酰氯和AlCl₃處理27實(shí)現(xiàn)了“一鍋”法分子內(nèi)Friedel-Crafts酰化和脫甲基。受二乙烯醇的Nazarov-型電環(huán)化的啟發(fā)，作者認(rèn)為直接還原29可能導(dǎo)致脫水性Nazarov-型電環(huán)化或分子內(nèi)Friedel–Crafts烷基化。在進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)后，作者通過翟宏斌課題組報道的條件得到了產(chǎn)物29，并用NaBH₄還原酮29，然后在55 ℃甲苯中用p-TsOH處理其粗品得到預(yù)期的Nazarov-型電環(huán)化產(chǎn)物30（82%），其新生成手性中心的構(gòu)型通過光譜分析進(jìn)行了確認(rèn)。最后，作者用H₂-Pd/C還原雙鍵，然后還原內(nèi)酰胺部分以78%的產(chǎn)率得到(-)-daphenylline（12），其光譜數(shù)據(jù)和物理性質(zhì)與報道的天然產(chǎn)物數(shù)據(jù)完全一致。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

小結(jié)：邱發(fā)洋課題組利用(S)-香芹酮為起始原料經(jīng)19步以7.6%的總產(chǎn)率完成了(-)-daphenylline的簡潔不對稱全合成。其合成特征在于利用Mg(ClO₄)₂-催化的分子內(nèi)酰胺環(huán)化和Diels-Alder環(huán)加成構(gòu)建橋聯(lián)四環(huán)片段，通過串聯(lián)的Robinson環(huán)化及氧化芳構(gòu)化構(gòu)建具有挑戰(zhàn)性的芳環(huán)部分，以及分子內(nèi)Friedel-Crafts ?；?/span>Nazarov-型環(huán)化構(gòu)建DF環(huán)。此外，作者開發(fā)的中間體16（克級規(guī)模）還是合成其他calyciphylline A-型生物堿的通用中間體，為虎皮楠屬生物堿的多樣性合成打下了堅實(shí)的基礎(chǔ)。

撰稿人：爽爽的朝陽