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圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

環(huán)化反應和環(huán)加成反應在化學合成中占據(jù)著重要地位，被廣泛用于構(gòu)建環(huán)狀化合物。乙烯、乙炔以及三鹵乙烯已被成功的用作C2單元用以構(gòu)建中小型環(huán)狀化合物(圖1a)。但由于這些底物的形態(tài)、毒性以及反應條件苛刻，限制了它們作為C2環(huán)化單元合成環(huán)狀化合物的研究。

乙腈因其含量豐富、成本低、毒性小等優(yōu)點，已被廣泛用作實驗室和工業(yè)中的常用溶劑。此外，其固有的腈基和相對活潑的α-C(sp³)-H鍵使其在化學轉(zhuǎn)化中成為一種很有價值的反應物。例如，乙腈的[4+2]/[2+2+2]環(huán)加成反應已被用于構(gòu)建含氮環(huán)狀化合物(圖1b)。然而，由于沒有所需的不飽和碳碳雙鍵，乙腈的兩個碳原子作為C2環(huán)化單元的環(huán)加成反應仍然是未知和具有挑戰(zhàn)性的。并且，C≡N三鍵的潛在競爭環(huán)加成也限制了其作為C2環(huán)化單元的可能性。

圖1：C2單元的環(huán)化反應（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在本文中，作者報道了在溫和反應條件下乙腈作為C2單元的[2+2]環(huán)加成反應，該方法無過渡金屬參與，在三氟甲磺酸酐（Tf₂O）介導下進行，不飽和C=C雙鍵是通過原位生成的。通過改變反應條件可以分別得到環(huán)丁烯酮和環(huán)丁烯亞胺產(chǎn)物（圖1c）。

作者選用1a和乙腈為模板底物，對[2+2]環(huán)化反應進行了優(yōu)化。最初選用(PPh₃)AuCl作為催化劑活化炔烴，在Tf₂O作為添加劑時，成功發(fā)生環(huán)加成反應，得到環(huán)丁烯酮2a和環(huán)丁烯亞胺3a的混合物。而使用其他催化劑如Pd(OAc)₂和Cu(OTf)₂，或者用TFAA和Tf₂NH代替Tf₂O時，都沒有檢測到任何產(chǎn)物。進一步的研究表明，反應可以在無金屬條件下進行。當使用25 mol%質(zhì)子海綿(PS)作為堿時，反應以66%的產(chǎn)率生成唯一產(chǎn)物3a。值得注意的是，在沒有Tf₂O的情況下不反應。由于2a可能由3a水解生成，因此在反應中加入0.3 mL H₂O時，以68%的產(chǎn)率得到唯一產(chǎn)物2a（圖2）。

圖2：條件優(yōu)化（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在得到最優(yōu)反應條件后，作者研究了炔烴的底物范圍(圖3)。該反應耐受各種芳基和烷基取代的炔烴，端炔和內(nèi)炔也都表現(xiàn)良好。值得注意的是，當芳基內(nèi)炔烴(1a-j)作為底物時，反應能以良好的效率和高的區(qū)域選擇性進行。該反應耐受Cl，OTs，OBz，NPhth和Br等官能團。值得注意的是，當烯炔作為底物（1s,1t）時，C=C鍵不受影響，以中等收率及較高的區(qū)域選擇性生成共軛環(huán)丁烯酮產(chǎn)物(2s,2t)。環(huán)炔烴也能很好的反應，以71%的收率得到環(huán)丁烯酮產(chǎn)物2u。不幸的是，末端烷基炔烴(1v)的效率很低。另外，其它腈，如丁腈和苯乙腈不適合這種轉(zhuǎn)化，只能得到微量的產(chǎn)物(2w,2x)。值得注意的是，這些環(huán)丁烯酮不能通過以酰胺作為前體的方法獲得，這表明該方法將補充基于酰胺的環(huán)丁烯酮路線。

圖3：底物拓展（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

值得注意的是，在沒有H₂O參與下，反應可以在亞胺階段停止。以很好的產(chǎn)率和區(qū)域選擇性得到了環(huán)丁烯亞胺產(chǎn)物(3b-g)（圖4）。

圖4：環(huán)丁烯亞胺產(chǎn)物范圍（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

此外，該反應還適用于含炔基的復雜生物活性分子的后期修飾（圖5）。含有類固醇骨架的4，在標準條件下，以52%的收率得到相應的產(chǎn)物5。降冰片烯衍生物6，也可以在溫和的反應條件下，以54%的收率得到了環(huán)丁烯酮產(chǎn)物7。這兩種產(chǎn)物在藥物化學中具有潛在的生物活性。

 圖5：復雜生物活性分子的后期修飾（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者接下來又對產(chǎn)物2b進行了一些衍生化實驗（圖6）。在m-CPBA存在下，2b以83%的產(chǎn)率生成環(huán)氧化物8。2b發(fā)生Horner-Wadsworth-Emmons反應，以66%的產(chǎn)率得到了四元環(huán)二烯產(chǎn)物9。此外，由于2b固有的高環(huán)張力，很容易發(fā)生親核加成/4π-開環(huán)/6π-關(guān)環(huán)串聯(lián)反應，以73%的產(chǎn)率得到多用途的環(huán)己烯酮10。

 圖6：衍生化實驗（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者還進行了相應的氘代實驗探究了反應的機理。1m與CD₃CN反應，以82%的產(chǎn)率得到了氘代產(chǎn)物[D]3b’。這表明，環(huán)丁烯酮的兩個碳原子是從乙腈中衍生得來的。進一步的氘交換對照實驗表明，該過程可能在[2+2]環(huán)化反應后通過酮-烯醇/亞胺-烯胺互變異構(gòu)過程進行。在上述研究結(jié)果的基礎上，作者提出了環(huán)化反應的機理。乙腈首先被Tf₂O活化生成關(guān)鍵中間體I，然后與炔烴發(fā)生形式上的[2+2]環(huán)化反應生成環(huán)丁烯亞胺3。3在H₂O存在下進一步水解，得到最終產(chǎn)物環(huán)丁烯酮2（圖7）。

 圖6：反應機理（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

總結(jié)：北京大學焦寧教授課題組報道了一種新型Tf₂O介導的[2+2]環(huán)化反應。該方法首次采用乙腈作為C2環(huán)化單元，并成功地抑制了C≡N三鍵的競爭性環(huán)加成反應。該反應條件溫和、底物范圍廣、化學選擇性高，為環(huán)丁烯酮和環(huán)丁烯亞胺的合成提供了一種新的方法。

撰稿人：殘月