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烯烴的不對(duì)稱(chēng)催化轉(zhuǎn)化已經(jīng)有一些成功的例子，如氫化、二羥基化，通過(guò)形成鄰位雙取代構(gòu)型和叔碳中心，成為迅速增加分子復(fù)雜性的重要途徑。烯烴的不對(duì)稱(chēng)1,2-雙官能團(tuán)化能夠有效地構(gòu)建新的C-C鍵，同時(shí)引入立體中心，但這種策略?xún)H限于分子內(nèi)的反應(yīng)和二烯底物。劉國(guó)生等人報(bào)道了乙烯基芳烴的分子間不對(duì)稱(chēng)三氟甲基化和氰化反應(yīng)，但分子間不對(duì)稱(chēng)二芳基化反應(yīng)未見(jiàn)報(bào)道。

如圖1所示，α,α,β-三芳基乙烷骨架存在于許多重要的藥物和生物活性分子中。這些分子可以通過(guò)不對(duì)稱(chēng)氫化或立體定向/立體會(huì)聚交叉偶聯(lián)的方法合成，但這些方法需要通過(guò)多個(gè)步驟制備底物。本文作者報(bào)道了從容易獲得的乙烯基芳烴來(lái)合成手性α,α,β-三芳基乙烷骨架。該方法使用芳基溴作為偶聯(lián)配偶體，無(wú)需預(yù)先生成對(duì)空氣敏感的有機(jī)金屬偶聯(lián)試劑，因此該工藝具有底物范圍廣、官能團(tuán)兼容性好的特點(diǎn)。

圖1：α,α,β-三芳基乙烷合成策略（來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在傳統(tǒng)的烯烴不對(duì)稱(chēng)反應(yīng)，如Pd催化的不對(duì)稱(chēng)Heck反應(yīng)中，對(duì)映體的決定步驟是烯烴配位（步驟i）或遷移插入（步驟ii）。而Ni催化劑可引發(fā)烷基或芳基鹵化物生成自由基，生成的有機(jī)自由基與烯烴加成。通過(guò)這一途徑，碳官能化將有不同的對(duì)映體決定步驟，如鎳捕獲自由基(步驟v))或還原消除(步驟vi)。

圖2：烯烴碳官能團(tuán)對(duì)映選擇性決定步驟（來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者選用對(duì)乙酰氧基苯乙烯1作為模板底物和PhBr作為親電偶聯(lián)配偶體對(duì)反應(yīng)進(jìn)行了優(yōu)化（圖3）。發(fā)現(xiàn)使用10 mol% Ni(DME)Br₂作為催化劑和Zn粉作為還原劑時(shí)能成功的得到二苯基化產(chǎn)物，隨后水解生成5。用Mg和TDAE代替Zn時(shí)僅得到中等ee值的產(chǎn)物。當(dāng)用PhZnCl替代PhBr時(shí)，反應(yīng)不能進(jìn)行。這些結(jié)果排除了有機(jī)鋅試劑作為中間體的可能性，表明鋅僅作為還原劑。

對(duì)于配體優(yōu)化方面，發(fā)現(xiàn)除tBu-biOx和Ph-biOx之外，biOx配體上的取代基僅對(duì)ee值具有輕微影響，其他常見(jiàn)的配體都只能得到較差的結(jié)果。降低溫度導(dǎo)致ee值升高，但產(chǎn)率較低。DMPU和THF的混合溶劑可以改善單一DMPU溶劑在低溫下的高粘度問(wèn)題，能以最好90%的產(chǎn)率和91%的ee值得到5。

圖3：條件優(yōu)化（來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

隨后篩選了一系列添加劑，發(fā)現(xiàn)只有在添加空間位阻最小的N-oxyl添加劑ABNO時(shí)反應(yīng)所得到ee值最高，并且1：0.8的Ni與ABNO比例對(duì)獲得高產(chǎn)率和高ee值是至關(guān)重要的，因?yàn)槁晕⑦^(guò)量的ABNO會(huì)完全抑制二芳基化反應(yīng)（圖4）。

圖4：條件優(yōu)化（來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在得到最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者探索了不對(duì)稱(chēng)二芳基化反應(yīng)的底物范圍（圖5）。親電試劑的電性對(duì)反應(yīng)的對(duì)映選擇性不敏感。反應(yīng)的官能團(tuán)兼容性很好，能夠容忍如氟、氯、酯、胺和吲哚等。10的低對(duì)映選擇性可能歸因于Ni與硼酸酯的相互作用。對(duì)于乙烯基芳烴底物，發(fā)現(xiàn)各種富電子和缺電子的乙烯基芳烴都能很好的反應(yīng)得到α,α,β-三芳基乙烷產(chǎn)物。乙烯基芳烴對(duì)位取代基上的電子性質(zhì)似乎對(duì)對(duì)映選擇性有一定的影響。然而，產(chǎn)物的對(duì)映體比率與相應(yīng)的對(duì)位取代基的Hammett參數(shù)并不成線性關(guān)系（R² = 0.17）。簡(jiǎn)單的雙取代烯烴，如α-和β-甲基苯乙烯則不能反應(yīng)。在1.0 mmol規(guī)模下反應(yīng)以71%的產(chǎn)率及92%的ee值得到5。當(dāng)使用標(biāo)準(zhǔn)Schlenk技術(shù)時(shí)，所得5的產(chǎn)率為66%，ee值為90%。催化劑一旦活化，就會(huì)在空氣中分解，因此反應(yīng)需要在惰性氣體下進(jìn)行。

圖5：底物拓展（來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

隨后，作者對(duì)影響對(duì)映體選擇性的因素進(jìn)行了初步研究。發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物的ee值與配體的ee值呈線性相關(guān)。該結(jié)果表明，雖然在溶液中需要過(guò)量的配體來(lái)穩(wěn)定Ni催化劑，但在對(duì)映體絕定步驟中，配體與Ni的比值為1：1。

普遍認(rèn)為Ni-催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)是通過(guò)自由基中間體進(jìn)行的。一些研究結(jié)果證明了在芐基位置形成自由基中間體：1）過(guò)量的添加劑會(huì)抑制反應(yīng)，這可能由于其與有機(jī)自由基的相互作用；2）形成芐基二聚體，例如32（圖6，（1））；3）茚以70%的ee值選擇性地形成反式二苯基化產(chǎn)物33（圖6，（2））。作者于是提出了可能的反應(yīng)機(jī)理（圖6），雙官能團(tuán)化過(guò)程可以由順式遷移插入引起，然后經(jīng)過(guò)可逆的自由基加成，其會(huì)擾亂芐位手性中心，因?yàn)榕湮粡奈蛔栎^小的一面配位更有利。

圖6：機(jī)理研究（來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

總結(jié)：華人化學(xué)家美國(guó)紐約大學(xué)助理教授刁天寧團(tuán)隊(duì)報(bào)道了鎳催化乙烯基芳烴的不對(duì)稱(chēng)二芳基化反應(yīng)，能夠方便的合成α,α,β-三芳基乙烷。該方法使用芳基溴作為偶聯(lián)配偶體，無(wú)需預(yù)先生成對(duì)空氣敏感的有機(jī)金屬偶聯(lián)試劑，因此該工藝具有底物范圍廣、官能團(tuán)兼容性好的特點(diǎn)。

撰稿人：殘?jiān)?/span>