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圖1：文章封面 來源：Angew. Chem. Int. Ed.

人類對于手性的認識由來已久，從微觀分子到宇宙星辰，手性無處不在。這其中，對手性分子最深刻而又最慘痛的認知，當屬上世紀50年代的“反應停”事件。此后，人們逐漸認識到手性分子的兩個對映異構體往往在生物活性、代謝過程、毒性等方面存在顯著差別，有的更是“治病”和“致病”的天壤之別。因此，開創(chuàng)能夠實現(xiàn)對映體的高效分離的新材料/新途徑已成為化學界競相攻關的課題。

目前，HPLC（高效液相色譜）是獲取手性分子單一對映體的重要手段之一，而具有高手性分離性能的手性固定相是這一技術的關鍵。天然的生物分子如酶，因其本身固有的手性結構及其兩親性、兩性離子性等特點而具有優(yōu)秀的手性拆分能力，如果能夠將其固定到一些固體材料上，不就是色譜中理想的手性固定相嗎？基于此設想，陳瑤團隊將目光聚集在了共價有機框架（COFs）上。

作為一類新型的結晶固態(tài)材料，COFs具有高比表面積、較高孔道率、孔徑規(guī)則并容易調控、結構靈活、易于功能化等特性，并具有優(yōu)異的熱穩(wěn)定和化學穩(wěn)定性，這意味著其在儲氣、光電、催化、藥物傳遞等領域具有巨大的潛在應用。

陳瑤團隊擬將一系列生物分子（如氨基酸、蛋白質和酶）共價固定到非手性的COF的通道壁中以形成生物分子COF（圖2）。作者希望通過此方式形成的生物分子COF，既能繼承原生物分子優(yōu)秀的手性拆分能力，同時生物分子與COF通道壁之間通過強大的共價結合又可防止生物分子的變性和浸出，從而成為正相和反相高效液相色譜中理想的手性固定相。

圖2：將生物分子固定到COF的孔道中 來源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者的根本思路是將生物分子與COF的孔道共價結合，進而將手性環(huán)境帶到COF中，則理想的COF分子應a.孔徑足夠大以容納生物分子；b.能與生物分子相互作用；c.穩(wěn)定性好?；诖?，作者設計合成了全新的孔道分子COF 1（圖3）。

 圖3：COF 1的合成策略 來源：Angew. Chem. Int. Ed.

經(jīng)過作者的驗證，COF 1 a.具有六邊形孔道，孔徑約為3.6 nm，足夠容納生物分子如溶菌酶；b.三嗪中的N原子和酰亞胺基團中的O原子是與生物分子相互作用的潛在氫鍵受體；c.不僅在各種有機溶劑中表現(xiàn)出非凡的穩(wěn)定性，而且還表現(xiàn)出優(yōu)異的水穩(wěn)定性。

在該縮合反應中，酸酐首先自發(fā)開環(huán)與伯胺生成酰胺酸中間體，隨后，當反應溫度升至>150 ℃時，酰胺酸中間體脫水生成酰亞胺，完成串聯(lián)（圖4）。

圖4：縮合機理 來源：Angew. Chem. Int. Ed.

接下來，作者利用現(xiàn)已發(fā)展成熟的共價偶聯(lián)策略將一系列生物分子（溶菌酶、三肽、賴氨酸）固定到COF 1上（圖5）。

圖5：共價偶聯(lián)策略 來源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者首先將此策略與傳統(tǒng)吸附方法進行了比較，溶菌酶、三肽和賴氨酸通過在COF 1中吸附而加載以形成生物分子COF 1與共價結合的生物分子COF 1相比，后者的生物分子的加載量在遠大于前者的同時泄漏率遠低于前者。隨后，作者還比較了COF 1與其他多孔材料（MOF和MCM-41）的性能，總之，使用COF 1共價固定生物分子優(yōu)于所有其他測試的多孔材料（圖6）。

圖6：溶菌酶加載量（a）與泄漏量（b）圖示 來源：Angew. Chem. Int. Ed.

得到預期的生物分子COF 1之后，作者將其用作色譜中的手性固定相對一系列手性分子進行對映體分離（圖7, a基于溶菌酶COF 1的手性固定相用于手性分離的圖示，b-g不同化合物的手性分離色譜圖；b）dl-蘇氨酸，c）dl-亮氨酸，d）dl-色氨酸，e）氧氟沙星，f）美托洛爾，和g）氯苯那敏)。

圖7：溶菌酶COF 1用于手性分離的圖示 來源：Angew. Chem. Int. Ed.

結果表明溶菌酶COF 1對上述所有測試的外消旋底物都表現(xiàn)出優(yōu)秀的手性分離效能。此外，在對其他各種外消旋底物（藥物和氨基酸，詳見SI）的手性分離中，分離度R_S值均達到了1.3以上，這說明該方案具有普適性（圖8）。值得注意的是，所有測試的外消旋物的尺寸都小于溶菌酶COF 1的孔徑，這意味著手性分離發(fā)生在溶菌酶COF 1的孔內。此外，在與溶菌酶COF 1柱相同的條件下測試三肽COF 1和賴氨酸COF 1的分離性能，三肽COF 1僅對一些測試的外消旋體顯示出分離效果，而賴氨酸COF 1未能分離任何測試的外消旋體，這一現(xiàn)象強調了生物分子（如溶菌酶）的高級結構在手性識別和分辨中的重要性，生物分子COF的分辨能力可能與二級或更高級結構以及手性中心的數(shù)量有關。

圖8：溶菌酶COF 1的分離效能 來源：Angew. Chem. Int. Ed.

結語：南開大學陳瑤團隊首次通過共價固定策略將一系列生物分子固定到非手性的COF中，得到的新材料既能繼承原生物分子優(yōu)秀的手性拆分能力，同時又可通過強大的共價結合保護生物分子。該研究將促進COF在手性分離中的廣泛應用，并為設計高效耐用的手性固定相提供有價值的指導。

撰稿人：ChemY