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兩種缺電子烯烴的二聚反應(yīng)，稱為Rauhut-Currier反應(yīng)，是制備帶有不飽和C-C鍵官能團的重要方法。該反應(yīng)通常由親核有機催化劑活化其中一個烯烴（1）形成親核兩性離子，隨后與第二個缺電子烯烴（2）反應(yīng)（圖1a）。膦和胺是Rauhut-Currier反應(yīng)的兩種主要研究的催化劑，其外還有硫醇（來自半胱氨酸）和硫醇鹽等親核催化劑。但這些催化劑主要是作用于分子內(nèi)對映選擇性反應(yīng)。當從分子內(nèi)反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)榉肿娱g反應(yīng)時，化學反應(yīng)活性和對映選擇性變得更具挑戰(zhàn)性。因此，摻入第二催化劑以同時活化親電試劑2為實現(xiàn)Rauhut-Currier反應(yīng)提供了有效的策略。

圖1：Rauhut-Currier反應(yīng)及雙活化模式構(gòu)建氮雜?[1,2-a]吲哚（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

池永貴教授課題組長期專注于氮雜環(huán)卡賓（NHC）催化的不對稱反應(yīng)。在本文中，作者報道了亞磺酸鹽和NHC催化劑共催化的Rauhut-Currier反應(yīng)，合成具有高對映選擇性的氮雜?[1,2-a]吲哚骨架（圖1b）。該反應(yīng)過程是：硝基烯烴底物（1a）與亞磺酸鹽催化劑作用產(chǎn)生親核中間體I。同時在同一系統(tǒng)中，NHC催化劑與α-溴代烯醛（2a）反應(yīng)生成α,β-不飽和酰基偶氮中間體II。中間體I和II發(fā)生Michael加成，在內(nèi)酰胺環(huán)化得到最終產(chǎn)物3a以及再生的亞磺酸鹽和NHC催化劑。其中具有光學活性的氮雜?[1,2-a]吲哚部分，是天然產(chǎn)物和生物活性分子的核心骨架（圖1c）。

在該方法中，兩種催化劑協(xié)同地實現(xiàn)化學反應(yīng)活性，對映選擇性則由手性NHC催化劑控制。值得注意的是，在先前的NHC共催化模式中，其他催化劑通常是非共價催化劑，如Lewis/Br?nsted酸、氫鍵供體。在本文的雙催化方法中，NHC和亞磺酸鹽催化劑都通過形成共價鍵來活化底物。該研究首次成功地使用NHC催化劑活化對映選擇性Rauhut-Currier反應(yīng)的親電部分。此外，還發(fā)現(xiàn)亞磺酸鹽在不對稱反應(yīng)中作為親核催化劑的重要潛力。

作者使用硝基乙烯基吲哚1a和溴代烯醛2a作為模板底物，對反應(yīng)條件進行了研究（圖2）。發(fā)現(xiàn)常用的胺和膦催化劑如DABCO、NMI、PMe₃或Ph₂PMe作為助催化劑都沒有產(chǎn)物生成，只有在DMAP下僅以8%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物3a。對于硫醇或苯硫酚作為助催化劑也不能得到產(chǎn)物3a。對硫醇或苯硫酚作為助催化劑的反應(yīng)分析表明：這些助催化劑與?；嫉虚g體反應(yīng)形成相應(yīng)的硫酯加合物。作者猜測使用亞磺酸鹽作為助催化劑應(yīng)該會防止形成硫酯。令人高興的是，使用苯亞磺酸作為助催化劑以54％的產(chǎn)率得到3a。接著又對NHC催化劑前體、堿以及添加劑等進行了篩選，最終得到最佳的反應(yīng)條件：B作為NHC催化劑前體，苯亞磺酸作為助催化劑，Cs₂CO₃作為堿，二氯甲烷為溶劑在45 ℃下添加4 ?分子篩及15 mol%的新戊酸以70％的產(chǎn)率和98:2的er得到3a。

圖2：條件優(yōu)化（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在最佳反應(yīng)條件下，對溴代烯醛2的適用范圍進行了相應(yīng)的考察（圖3）。反應(yīng)具有廣泛的底物適用性，在烯醛的β-苯基的對位、間位或鄰位取代的各種取代基（OCH₃，CH₃，鹵素等）都具有良好的耐受性，以高產(chǎn)率和優(yōu)異的er值獲得了相應(yīng)的環(huán)化產(chǎn)物（3a-k）。并且β-苯基也可以替換為雜芳基或不飽和的烯醛（3m-o）。但是該反應(yīng)不適用于β-烷基溴代烯醛底物。

 圖3：溴代烯醛的底物范圍（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者又研究了硝基乙烯基吲哚1的底物范圍（圖4）。吲哚芳環(huán)上的各種取代基（例如甲基、氯、溴）在反應(yīng)中都是相容的，以良好的產(chǎn)率及優(yōu)異的對映選擇性得到相應(yīng)的環(huán)化產(chǎn)物。此外，該反應(yīng)還適用于硝基乙烯基吡咯，以58％的收率和中等的er（84:16）得到產(chǎn)物3y。

 圖4：硝基乙烯基吲哚的底物范圍（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

隨后，作者對產(chǎn)物3a進行了一系列衍生化實驗（圖5）。用NaBH₄選擇性還原3a的不飽和碳碳雙鍵，得到飽和的硝基化合物4。在溫和條件下β-丙基硫醇與產(chǎn)物3a進行Michael加成，以74％的產(chǎn)率得到加合物6，并且er值沒有損失。此外，在堿性條件下3a與疊氮化鈉通過氮雜-Michael加成、環(huán)化和消除過程得到三氮唑產(chǎn)物7。

 圖5：3a的轉(zhuǎn)化（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

總結(jié)：新加坡南洋理工大學池永貴教授和貴陽中醫(yī)學院潘爐臺教授共同報道了烯醛和硝基乙烯基吲哚在氮雜環(huán)卡賓和亞磺酸鹽共催化下的分子間Rauhut-Currier反應(yīng)。兩種催化劑都通過形成共價鍵來活化相應(yīng)的底物。反應(yīng)能夠以優(yōu)異的對映選擇性獲得氮雜?[1,2-a]吲哚。該反應(yīng)首次證明了苯亞磺酸鹽作為親核催化劑在對映選擇性Rauhut-Currier反應(yīng)中的獨特作用。

撰稿人：殘丶月丿