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含氮分子廣泛存在于許多天然產(chǎn)物和生物活性分子中，但通過(guò)直接C(sp³)-H官能團(tuán)化構(gòu)建C-N鍵十分困難，經(jīng)常需要大量的外源強(qiáng)氧化劑或疊氮試劑才能得到。內(nèi)氧化劑既可作底物又可作氧化劑，因此通過(guò)內(nèi)氧化劑進(jìn)行C(sp³)-H的胺化受到不少關(guān)注。

最近，通過(guò)N-氟苯磺酰亞胺（NFSI）等內(nèi)氧化劑促進(jìn)的分子間芐C(sp³)-H胺化已見(jiàn)諸報(bào)道（Scheme 1a），但大多需要過(guò)渡金屬催化劑、導(dǎo)向基團(tuán)、高溫或長(zhǎng)時(shí)間反應(yīng)等較激烈的反應(yīng)條件。作者設(shè)想通過(guò)三氟甲?；罨?/span>C(sp³)-H鍵，再通過(guò)內(nèi)氧化劑進(jìn)行無(wú)金屬催化劑的胺化，同時(shí)達(dá)到用三氟甲基修飾分子的目的。作者選用三氟甲基酮和芳基重氮作為底物，通過(guò)內(nèi)氧化物促進(jìn)的C(sp³)-H胺化形成C=N鍵，高效制備三氟乙?；?，并具有優(yōu)秀的E/Z選擇性（Scheme 1b）。

 圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者初步選用對(duì)甲氧基苯基四氟硼酸重氮鹽1a和三氟甲基芐基酮2a為底物，以Cs₂CO₃為堿，在甲苯中在室溫氮?dú)夥諊路磻?yīng)5分鐘，以較高的收率和E/Z選擇性得到三氟乙?；?/span>3a（Table 1, entry 1）。隨后，通過(guò)對(duì)堿（entries 2-10）和溶劑（entries 12-18）的篩選得到最適條件DABCO和MeCN。沒(méi)有堿的條件下無(wú)法得到3a（entry 11），而將1a的陰離子用其他抗衡離子（六氟磷酸根和對(duì)甲基苯磺酸鹽）代替，產(chǎn)率明顯下降（entries 19-20），表明1a的氧化電位對(duì)該反應(yīng)合適。

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在最佳反應(yīng)條件下，作者研究了芳基重氮鹽中芳基的底物適應(yīng)性（Scheme 2）。通常地，芳環(huán)不同位置上具有給電子、電中性或吸電子基團(tuán)，均可順利得到三氟乙酰基腙且具有良好的E/Z選擇性（3a – 3ab），同時(shí)在溫和的反應(yīng)條件下多種基團(tuán)耐受性良好。3aa可結(jié)晶，并通過(guò)X射線晶體學(xué)分析確認(rèn)其結(jié)構(gòu)和相對(duì)立體構(gòu)型。此外，雜環(huán)芳基如噻吩基、喹啉基、吡啶基等的重氮鹽也是良好的底物，可高產(chǎn)率高選擇性得到對(duì)應(yīng)產(chǎn)物（3ac – 3ae）。

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隨后，作者進(jìn)行了三氟甲基酮的底物適應(yīng)性實(shí)驗(yàn)（Scheme 3）。2的R基為芳基時(shí)，苯環(huán)上具有給電子基團(tuán)或鹵原子時(shí)反應(yīng)均良好，并可高產(chǎn)率高E/Z選擇性得到產(chǎn)物（3af – 3an），且對(duì)空間位阻不敏感。另外，1,1,1-三氟戊-2-酮也可得到目標(biāo)產(chǎn)物3ao，產(chǎn)率29%，產(chǎn)率較低的原因可能是3ao中沒(méi)有較大的共軛體系。

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接下來(lái)，作者探索了三氟乙酰基腙的合成應(yīng)用（Scheme 4）。3a可通過(guò)還原羰基得到醇產(chǎn)物4，或與炔丙基溴作用得到5，另外可通過(guò)苯甲酰氯選擇性保護(hù)得到重氮化合物6。三氟乙酰基腙在藥物化學(xué)上也極具潛力，3a可在堿作用下與溴乙酸乙酯反應(yīng)得到吡唑7，或在六氟異丙醇（HFIP）中使用PhI(CF₃CO₂)₂氧化制備吲唑8，也可用溴化銅和醋酸銨處理得到三唑9。此外，選用芳基重氮鹽1ap制備三氟乙酰基腙3ap，其通過(guò)分子內(nèi)脫氫偶聯(lián)可以較高產(chǎn)率（63%）在克級(jí)規(guī)模上得到外源寄生蟲(chóng)控制劑10。

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為了闡明機(jī)理，作者進(jìn)行了對(duì)照實(shí)驗(yàn)（Scheme 5）。在空氣和未干燥的MeCN中反應(yīng)，以96%的高產(chǎn)率得到產(chǎn)物，說(shuō)明該反應(yīng)對(duì)空氣和水不敏感（Scheme 5a）。另外，在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下加入自由基捕捉劑TEMPO和BHT等，均對(duì)產(chǎn)率無(wú)較大影響，這表明該反應(yīng)沒(méi)有按照較激烈的自由基機(jī)理進(jìn)行（Scheme 5b）。

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綜合實(shí)驗(yàn)結(jié)果和之前的工作，作者提出了可能的機(jī)理（Scheme 6）。2a去質(zhì)子化得到烯醇負(fù)離子2a-E，該負(fù)離子親核進(jìn)攻1a的末端氮原子得到偶氮中間體A，其通過(guò)1,3-氫轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化為三氟乙?；?/span>3a。芳基重氮四氟硼酸鹽同時(shí)作胺化試劑和內(nèi)氧化劑。

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總結(jié)：華南理工大學(xué)江煥峰課題組報(bào)道了通過(guò)C=N鍵作為內(nèi)氧化劑促進(jìn)的分子間C(sp³)-H胺化反應(yīng)合成三氟乙酰基腙的反應(yīng)，該反應(yīng)具有優(yōu)秀的E/Z選擇性，且反應(yīng)條件溫和，底物耐受性好，可在克級(jí)規(guī)模上進(jìn)行。

撰稿人：吳強(qiáng)