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石楓教授2013年在蘇州大學(xué)取得博士學(xué)位，曾赴新加坡南洋理工大學(xué)從事訪問(wèn)學(xué)者工作，她課題組的主要研究方向是催化不對(duì)稱(chēng)合成手性雜環(huán)分子。2015年榮獲“Thieme Chemistry Journal Award”，近期又獲得了2016年“亞洲核心計(jì)劃報(bào)告獎(jiǎng)”。

軸手性二芳基骨架不僅存在于許多天然產(chǎn)物和活性分子中，還是許多特殊手性催化劑的核心骨架。其合成方法主要包括芳基-芳基的交叉偶聯(lián)反應(yīng)、消旋體的去對(duì)稱(chēng)化、手性拆分以及手性非芳香二芳環(huán)的重新芳構(gòu)化等。雖然該領(lǐng)域已經(jīng)取得了較多進(jìn)展，但大都是基于手性金屬/配體催化體系，很少有小分子催化的報(bào)道，而二芳基骨架也都局限于二萘基、苯基萘基、二苯基等，因此，發(fā)展小分子催化構(gòu)建雜原子的軸手性二芳基骨架則是非常重要且必要的。

圖 1 不對(duì)稱(chēng)合成手性二芳基骨架的挑戰(zhàn)

本文作者選擇了多功能的2-吲哚甲醇類(lèi)底物，希望和親核性的萘環(huán)發(fā)生反應(yīng)，在小分子催化下構(gòu)建軸手性的萘基吲哚骨架。作者的設(shè)計(jì)思路如圖2所示，面臨的挑戰(zhàn)或者需要解決的關(guān)鍵問(wèn)題就是：1，親核性的芳環(huán)需要一定的位阻但還要保持較高的反應(yīng)活性；2，2-吲哚甲醇類(lèi)底物中引入兩個(gè)合適的取代基，要有一定的位阻還要避免碳碳單鍵的任意旋轉(zhuǎn)；3，選擇合適的手性催化劑同時(shí)活化兩個(gè)底物。通過(guò)文獻(xiàn)的調(diào)研，在前人工作的基礎(chǔ)上，作者創(chuàng)新性地選用了二芳基取代的2-吲哚甲醇類(lèi)底物和2-萘酚類(lèi)底物在手性磷酸類(lèi)催化劑的作用下來(lái)構(gòu)建軸手性的萘基吲哚骨架。

圖 2 本文作者的設(shè)計(jì)

首先，作者以二苯基取代的2-吲哚甲醇和2-萘酚為底物，對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了篩選，并確定了10 mol%的催化劑S-5b，甲苯作溶劑，零度反應(yīng)的最佳條件，產(chǎn)率可以高達(dá)99%，且具有95:5的er選擇性（圖 3）。

圖 3 反應(yīng)條件的優(yōu)化

有了最佳反應(yīng)條件，接下來(lái)就是對(duì)底物的擴(kuò)展，如圖4所示，先是對(duì)于2-吲哚甲醇類(lèi)底物的擴(kuò)展，吲哚環(huán)上帶有烷基、烷氧基、鹵素等都可以兼容，十幾個(gè)底物都取得了76–99%的優(yōu)良產(chǎn)率和91:9–97:3 的高e.r.選擇性。

圖 4 底物擴(kuò)展一

接著，作者還對(duì)2-萘酚底物的取代基進(jìn)行了考察，烷氧基、鹵素都可以兼容，也都取得了優(yōu)秀的產(chǎn)率和er選擇性。例外的是，當(dāng)萘環(huán)上6-位帶有氰基取代基時(shí)，產(chǎn)率降低。

圖 5底物擴(kuò)展二

除了2-萘酚底物，作者還考察了苯酚類(lèi)底物，也能在同樣條件下以良好的產(chǎn)率和er選擇性得到軸手性的苯基吲哚骨架，這也為軸手性的苯基吲哚骨架合成提供了一種全新的方法。

圖 6 底物擴(kuò)展三

為了更好的研究反應(yīng)機(jī)理，作者還設(shè)計(jì)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，如圖7a所示，當(dāng)把2-萘酚中酚羥基保護(hù)時(shí)，反應(yīng)不能發(fā)生，這說(shuō)明酚羥基是通過(guò)氫鍵的方式參與并促進(jìn)了反應(yīng)。而圖7b表明，萘環(huán)的2-位取代基要具有一定的位阻來(lái)穩(wěn)定萘基吲哚骨架的構(gòu)型，否則連接兩個(gè)芳基的單鍵任意旋轉(zhuǎn)降低er選擇性。圖7c表明，2-吲哚甲醇中兩個(gè)芳基取代基的重要性，不僅能穩(wěn)定離域的碳正離子，還保證了反應(yīng)的區(qū)域選擇性。作者還通過(guò)計(jì)算化學(xué)的方法，驗(yàn)證了2-吲哚甲醇中兩個(gè)芳基取代基的重要性，大的取代基增加了單鍵旋轉(zhuǎn)的能壘從而保證了高的er選擇性。

圖 7 對(duì)照實(shí)驗(yàn)及能量計(jì)算

為了驗(yàn)證該方法的實(shí)用性，作者設(shè)計(jì)并合成了萘基吲哚骨架的軸手性催化劑10，從化合物7出發(fā)，經(jīng)由鈀催化的偶聯(lián)反應(yīng)和硅氫還原就能以高收率得到催化劑10，并且軸手性保持。催化劑10用于亞胺化合物11和聯(lián)烯化合物12的3+2環(huán)加成反應(yīng)中，也取得了良好的效果。

圖 8 軸手性催化劑的應(yīng)用

總結(jié)

石楓教授課題組首次報(bào)道了采用小分子催化，實(shí)現(xiàn)了2-萘酚類(lèi)底物和2-吲哚甲醇類(lèi)底物的不對(duì)稱(chēng)偶聯(lián)反應(yīng)，能以最高99%的收率和97:3的er值得到軸手性的萘基吲哚類(lèi)骨架，反應(yīng)條件溫和，底物適用性廣泛，是一類(lèi)全新的合成雜原子軸手性二芳基化合物的方法，在不對(duì)稱(chēng)催化和有機(jī)合成中具有廣泛的應(yīng)用前景。