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在不對稱催化過程中，實現(xiàn)具有多個活性位點的選擇性活化和對反應物的官能化一直是具有很大挑戰(zhàn)性的工作。而不飽和羰基化合物具有多個反應位點作為潛在的合成子被廣泛的應用于天然產(chǎn)物的合成中并受到有機合成化學家的青睞。環(huán)狀α,β-不飽和酮在胺類有機催化劑作用下可形成A1-A4幾種中間體并分別實現(xiàn)不同位置的官能化。其中，具有挑戰(zhàn)性的是選擇性的實現(xiàn)遠端γ’位而不是γ位的活化，同時達到高水平的立體化學控制。因此，葉金星課題組首次報道了γ’位選擇性活化環(huán)狀不飽和酮與3-取代馬來酰亞胺的[4+2]環(huán)加成/逆Mannich反應構建含季碳手性中心化合物的最新進展。

圖1. 環(huán)狀不飽和酮與有機催化劑形成亞胺離子與二烯胺中間體

經(jīng)過對親二烯體的篩選，作者選取了3-甲基-馬來酰亞胺3a與3-甲基-環(huán)戊烯酮2a作為模板底物進行條件優(yōu)化，并得到γ’位官能化同時在3-甲基-馬來酰亞胺3a的C3位置產(chǎn)生一個季碳手性中心的產(chǎn)物4a。經(jīng)過對伯胺類催化劑、苯甲酸類添加物、溶劑和溫度的優(yōu)化得到了最優(yōu)反應條件：以20 mol% 1c作催化劑、添加40 mol%苯甲酸，甲苯作溶劑在40 ^oC下可以得到優(yōu)秀的非對映-/對映選擇性產(chǎn)物（圖2）。

圖2. 反應條件的優(yōu)化

得到最優(yōu)條件后，緊接著考察反應底物的普適性，可以看到，在環(huán)狀不飽和酮的3-位和馬來酰亞胺的3-位各種取代基團（包括甲基、芳基和苯乙烯基等）均能得到90% - > 99%以上的對映選擇性；同時，N上的取代基也可以是氫、甲基或芳基而不影響反應的ee值，產(chǎn)物的結構也經(jīng)X-射線單晶分析確定（圖3）。

圖3. 底物的擴展1

令人驚訝的是，對于2-環(huán)戊烯酮與3-取代馬來酰亞胺的反應得到β-取代的環(huán)戊烯酮產(chǎn)物5而不是γ’位取代2-環(huán)戊烯酮的產(chǎn)物5’，同時在C3位形成季碳手性中心。對于馬來酰亞胺3位取代和N上取代基的考察發(fā)現(xiàn)，均能保持95%-98%的ee值和87%-93%的收率（圖4）。

圖4. 2-環(huán)戊烯酮與3-取代馬來酰亞胺的底物擴展

最后，作者經(jīng)過對反應過程的DFT計算并提出可能的反應機理：首先，反應底物在催化劑作用下經(jīng)[4+2]環(huán)加成/逆Mannich反應形成中間體I1，然后I1經(jīng)質(zhì)子化形成中間體I2，I2進一步質(zhì)子化得到I3，I3與I2或I4處于平衡轉(zhuǎn)化過程，最終由β位質(zhì)子化生成中間體I5，I5經(jīng)水解得到目的產(chǎn)物5a。

圖5. 可能的反應機理

總結

葉金星課題組實現(xiàn)了有機催化環(huán)狀不飽和酮與3-取代馬來酰亞胺經(jīng)[4+2]環(huán)加成/逆Mannich反應的γ’位選擇性活化。該方法以高的收率和非常優(yōu)秀的對映選擇性得到環(huán)狀不飽和酮C4鄰位為手性季碳中心的3,4-二取代環(huán)狀不飽和酮化合物，同時實現(xiàn)環(huán)狀不飽和酮C3鄰位含手性季碳中心化合物的構建。