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喜樹堿（Camptothecin CPT, 1）是1966年從喜樹的樹皮和莖中分離得到的生物堿，可以通過和拓撲異構酶I結合來有效地抑制腫瘤生長，阻止DNA的重新連接，由此產生的DNA損傷導致了細胞的凋亡。因此，學術界和藥學工業(yè)界也針對喜樹堿的合成和生物活性研究投入了許多努力，但由于喜樹堿的溶解性不好以及不可預知的毒性導致了初步的藥物研發(fā)失敗。后續(xù)的關于喜樹堿的結構修飾使得CPT有了市售的抗癌藥物如拓撲替康（鹽酸拓撲替康，3），貝洛替康（4），和伊立替康（Camptosar，5）以及一些抗癌候選藥物。

圖 1 喜樹堿及相關天然產物

在本篇Angew中，高栓虎課題組設計了一條高效的靈活的策略，完成了CPT的全合成以及相關的天然產物22-hydroxyacuminatine (6), oxypalmatine (8), norketoyobyrine (11), naucleficine (12) 和nauclefine (13)的全合成。這條策略的關鍵就是基于串聯(lián)環(huán)化反應一步構建了indolizinone 或 quinolizinone 骨架 (B/C 或者 C/D 環(huán)系)。

圖 2 基于串聯(lián)環(huán)化反應的合成策略

圖 3 串聯(lián)環(huán)化反應條件的篩選

首先，作者對于這一關鍵的串聯(lián)環(huán)化反應進行了條件篩選，N-Boc保護的底物15a或者未保護的底物15b在過渡金屬或者堿性條件下，先對三鍵進行活化，胺基進攻活化的三鍵進而5-exo或者6-endo關環(huán)，接著形成內酰胺得到5-6并環(huán)或者6-5并環(huán)。作者發(fā)現(xiàn)，利用碳酸銫作堿可以取得較好的結果，以77%的收率得到5-6并環(huán)產物，這可能是由于碳酸銫在甲醇中具有較好的溶解性（entry 12）。

圖 4 底物的擴展

有了最佳反應條件，作者也對反應底物進行了擴展，尤其是對于片段A和片段B中的取代基進行了篩選，可以看出，烷基、烷氧基、酯基、鹵素、縮醛等都可以兼容，也都能以良好到優(yōu)秀的產率得到串聯(lián)環(huán)化產物，其中化合物30還有單晶確定了其結構。值得一提的是，選取合適的底物，一步串聯(lián)環(huán)化反應可以直接得到相關的天然產物如rosettacin (18)，或者環(huán)化產物39一步脫保護得到相關天然產物22-hydroxyacuminatine (6)。

圖 5 改變胺基側鏈后的底物擴展

作者還通過改變片段A中胺基側鏈的長度，在同樣條件下也可以發(fā)生串聯(lián)環(huán)化反應得到6-6并環(huán)體系quinolizinone 骨架。十幾個底物也都得到了中等到良好的產率，有些底物也是通過串聯(lián)環(huán)化反應一步得到了相關天然產物如oxypalmatine (8) ，norketoyobyrine (11)和nauclefine (13)，或者產物41經(jīng)過簡單的還原氧化反應，以兩步75%的收率得到naucleficine (12)。

圖 6 喜樹堿的合成

最后，作者還將這一方法用于了喜樹堿的全合成中，具體合成路線如下：從簡單化合物56出發(fā)，經(jīng)兩步轉化得到半縮酮化合物57，和Mander試劑反應在酮羰基α-位引入甲酸酯接著羰基OTf化得到化合物58。另一方面，從化合物59出發(fā)，Sonogashira偶聯(lián)反應得到化合物60，脫去TMS保護得到化合物61，58和61再發(fā)生Sonogashira反應得到化合物62，TFA脫去N-Boc保護基并在碳酸銫條件下發(fā)生串聯(lián)環(huán)化反應得到五環(huán)結構化合物63，從63出發(fā)，TfOH條件下消除EtOH得到化合物64，接著發(fā)生Sharpless不對稱雙羥化得到化合物65，I₂/CaCO₃條件下氧化半縮醛到內酯就完成了喜樹堿的全合成。從63出發(fā)，先在甲酸條件下處理，得到半縮醛66，DMP氧化得到deoxycamptothecin (67)，后者也可以按照文獻報道的方法完成喜樹堿的形式全合成。

總結

高栓虎課題組發(fā)展了一條基于碳酸銫催化的串聯(lián)環(huán)化反應的高效的靈活的合成策略，可以用于喜樹堿及相關天然產物的全合成，這對喜樹堿系列天然產物的生物活性研究和進一步的藥物研發(fā)具有重要意義。作者也將把這一策略用于更復雜的天然產物全合成，我們也期待該課題組發(fā)表更精彩的合成文章。