九九久久精品免费观看,蜜臀av午夜福利在线,后入内射无码人妻一区,六月婷婷精品视频在线观看,一区二区三区婷婷中文字幕,51精品免费视频国产专区,JIZZJIZZ国产,国产极品女主播国产区,亚洲一区二区三区国产精品 ,免费一看一级毛片

在藥物化學(xué)中，分子的三維結(jié)構(gòu)往往決定了其生理活性。如何從相同的起始原料出發(fā)，高效、精準(zhǔn)地合成所有可能的立體異構(gòu)體，是現(xiàn)代合成化學(xué)面臨的重大挑戰(zhàn)之一。近日，清華大學(xué)劉強(qiáng)教授團(tuán)隊(duì)在這一領(lǐng)域取得突破性進(jìn)展，他們發(fā)展了一種電化學(xué)鈷催化策略，通過簡單地“切換”質(zhì)子源，即可從相同的炔烴和環(huán)丁烯出發(fā)，高選擇性地分別合成順式或反式二取代環(huán)丁烷。該研究為含環(huán)丁烷結(jié)構(gòu)藥物的立體多樣性開發(fā)提供了強(qiáng)大工具。相關(guān)成果發(fā)表于《自然·合成》（Nature Synthesis）。

研究背景：環(huán)丁烷的“立體困境”

環(huán)丁烷作為一種重要的四元碳環(huán)結(jié)構(gòu)，廣泛存在于多種生物活性分子和藥物中。其環(huán)上取代基的相對(duì)構(gòu)型（順式cis或反式trans）對(duì)其與生物靶點(diǎn)的結(jié)合能力有著至關(guān)重要的影響。因此，在藥物研發(fā)中，獲取所有可能的立體異構(gòu)體至關(guān)重要。

然而，傳統(tǒng)的合成方法，如[2+2]環(huán)加成、環(huán)丁烯的氫官能團(tuán)化等，往往受限于產(chǎn)物的立體化學(xué)控制，通常傾向于生成單一構(gòu)型（多為反式）。盡管通過精心設(shè)計(jì)催化劑或底物可以實(shí)現(xiàn)特定案例中的立體調(diào)控，但發(fā)展一種普適性的、能從同一套原料出發(fā)“按需”制備順/反異構(gòu)體的策略，仍然是一個(gè)難題。

創(chuàng)新策略：電化學(xué)與質(zhì)子源調(diào)控的巧妙結(jié)合

劉強(qiáng)教授課題組長期致力于鈷氫中間體與配位化學(xué)的研究。在本工作中，他們獨(dú)辟蹊徑，將電化學(xué)還原與鈷氫催化相結(jié)合，用于炔烴和環(huán)丁烯的分子間還原偶聯(lián)。該方法條件溫和，無需使用危險(xiǎn)的化學(xué)計(jì)量還原劑，電子作為“清潔”的還原劑，通過在陰極還原鈷催化劑并被質(zhì)子氧化，發(fā)生極性反轉(zhuǎn)，原位生成關(guān)鍵的鈷氫活性中間體。研究的關(guān)鍵突破在于發(fā)現(xiàn)質(zhì)子源的立體與電子性質(zhì)可有效調(diào)控反應(yīng)的非對(duì)映選擇性：使用六氟異丙醇可獲得優(yōu)異的反式（trans）選擇性，而采用空間位阻較大的DABCO·(HBF₄)₂則可實(shí)現(xiàn)順式（cis）選擇性合成（圖1）。

圖1 非對(duì)映選擇性發(fā)散式合成取代四元環(huán)分子的挑戰(zhàn)與策略

底物普適性考察

該策略展現(xiàn)了優(yōu)異的底物適用范圍。一系列帶有不同電性、取代基的芳基甲基炔烴都能順利參與反應(yīng)，兼容鹵素、酯基、三氟甲基、氰基、甲氧基等多種官能團(tuán)。雜芳環(huán)（如苯并噻吩）、萘環(huán)、二烷基炔烴乃至源自天然產(chǎn)物（如香茅醇、膽固醇）和藥物分子（如非諾貝特）的復(fù)雜底物，都能被成功應(yīng)用于此轉(zhuǎn)化，以良好至優(yōu)秀的產(chǎn)率和立體選擇性得到目標(biāo)環(huán)丁烷（圖2）。

此外，研究團(tuán)隊(duì)通過使用手配體L7，成功實(shí)現(xiàn)了不對(duì)稱催化，產(chǎn)物e.e.值高達(dá)99%，實(shí)現(xiàn)了手性環(huán)丁烷的高效構(gòu)筑（圖3）。他們還通過具體的實(shí)例，進(jìn)一步展現(xiàn)了該方法的立體發(fā)散式合成（圖4）。

圖2  炔烴與環(huán)丁烯底物普適性考察

圖3 對(duì)映選擇性還原偶聯(lián)

圖4 立體發(fā)散式合成

機(jī)理探究：揭示非對(duì)映選擇性的起源

為了深入理解立體發(fā)散性的來源，研究人員進(jìn)行了一系列細(xì)致的機(jī)理研究。動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，反應(yīng)遵循Co-H逐步插入機(jī)理，其中炔烴插入Co-H鍵是反應(yīng)的決速步（圖5）。

更重要的是，理論計(jì)算（DFT） 揭示了質(zhì)子源如何控制立體選擇性。對(duì)于HFIP，生成trans產(chǎn)物的過渡態(tài)能量更低，主要源于質(zhì)子源本身更小的結(jié)構(gòu)扭曲能。而對(duì)于DABCO-H?，生成cis產(chǎn)物的過渡態(tài)則得益于其與鈷中間體之間更強(qiáng)的相互作用能。這種“扭曲-相互作用”的差異是使用不同的質(zhì)子源實(shí)現(xiàn)立體選擇性調(diào)控的內(nèi)在原因（圖6）。

圖 5 機(jī)理研究

圖6 理論計(jì)算與反應(yīng)機(jī)制

總結(jié)

本研究開發(fā)了一種通用、高效的電化學(xué)鈷催化還原偶聯(lián)反應(yīng)，成功解決了二取代環(huán)丁烷的立體發(fā)散式合成難題。該研究不僅為環(huán)丁烷的立體發(fā)散式合成提供了通用策略，也展示了有機(jī)電合成與鈷催化還原體系相融合在解決合成難題中的強(qiáng)大潛力，為相關(guān)功能分子的精準(zhǔn)高效合成提供了新思路。

本文的第一作者是清華大學(xué)化學(xué)系博士生楊潔、李恒旭，山東師范大學(xué)王瓊老師參與完成理論計(jì)算方面的研究工作。