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Peganumine A是2014年分離得到的一個二聚四氫-β-咔啉生物堿。其具有非常新穎、較為復(fù)雜的八環(huán)結(jié)構(gòu)，其中核心結(jié)構(gòu)為3,9-二氮四環(huán)[6.5.2.0^1,9. 0^3,8]十五-2-酮結(jié)構(gòu)單元。它同時還展現(xiàn)出對MCF-7，PC-3，HepG2細胞很好的細胞毒活性，并對HL-60有選擇性影響（IC₅₀  = 5.8 μM）。但其極低的分離產(chǎn)率為進一步的生物活性研究帶來了困難。從其生源合成來看，Peganumine A極有可能是由色胺衍生的兩個C₁取代的β-咔啉A和B通過螺環(huán)化及后續(xù)的內(nèi)酰胺化得到（如圖一）。盡管這種生源轉(zhuǎn)化不無可能，但是在實驗室中實現(xiàn)這種[3+2]雜螺環(huán)化過程卻有一定的困難。

圖一 Peganumine A 及其可能的生源合成

就Peganumine A的化學(xué)合成而言，核心工作是對四環(huán)結(jié)構(gòu)D的合成。因為該結(jié)構(gòu)的構(gòu)筑將實現(xiàn)兩個四氫-β-咔啉的連接，從而搭建起2,7-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-3-酮核心單元。同時，Peganumine A中的兩個立體季碳中心也在此結(jié)構(gòu)上。因而作者提出了圖二所示反合成分析。D中醛縮胺結(jié)構(gòu)可以由E中仲胺對N-?；鶃啺符}加成得到。而E又與烯胺F互為平衡。進一步反合成分析可知，F(xiàn)可以由帶有親核位點的胺G和α-酮酰胺H縮合得到。這樣的反合成后，作者認為可以通過“一鍋”的串聯(lián)反應(yīng)操作由G和H直接合成D。在此過程中，C_a處通過Pictet-Spengler反應(yīng)建立的立體化學(xué)，將會完全傳導(dǎo)至C_b處，進而建立起Peganumine A中的兩個季碳立體中心。

因此，通過催化不對稱Pictet-Spengler反應(yīng)將會使?jié)撌中院铣善鰤KG和H轉(zhuǎn)化為光學(xué)純的目標化合物D?；衔颒可以由δ-氧代-α-酮內(nèi)酰胺I通過跨環(huán)環(huán)化而成。最后化合物I可以由線性ω-氨基-δ-氧代-α-酮酸J通過傳統(tǒng)的策略制備（a斷裂方式）。但是作者在此處也提出了由ω-異腈基-γ-氧代醛K通過分子內(nèi)Passerini反應(yīng)或Ugi反應(yīng)制備I的策略（b斷裂方式）。這樣的逆推策略較為少見，因而它也為探索異腈在合成化學(xué)中的應(yīng)用提供了新的機遇。

圖二 peganumine A核心結(jié)構(gòu)的反合成分析

作者具體的合成過程如下：首先是不同色胺衍生物的制備（如圖三）。作者先從化合物3出發(fā)，將其轉(zhuǎn)化成三氟甲酸混酐后，在苯硫酚的作用下制備得到苯硫酚酯4。再將產(chǎn)物4進行臭氧化得到醛5。同時，作者也選擇了色胺作為模板反應(yīng)。他們先將色胺在甲酸乙脂作用下甲?；?，然后用Boc保護吲哚環(huán)上的活性氮。隨后使用原位制備的四甲基哌啶鋰實現(xiàn)吲哚環(huán)2-位的鋰化。此類烯基鋰化物與三丁基錫氯交換得到錫化物7a。

至此，作者已經(jīng)制備得到了Liebeskind-Srogl交叉偶聯(lián)的前體化合物，但是在經(jīng)典的Liebeskind-Srogl交叉偶聯(lián)條件下7a和5卻并未發(fā)生偶聯(lián)。于是通過系統(tǒng)的條件篩選，作者最后發(fā)現(xiàn)使用Pd₂dba₃，CuDPP，AsPh₃條件就可順利得到理想的偶聯(lián)產(chǎn)物8a。

圖三 C2?；纳费苌锏暮铣?/span>

得到8a后，在POCl₃作用下先對其脫水制備得到b斷裂策略所設(shè)計的異腈9a。隨后9a在三氟乙酸促進下發(fā)生Passerini 3-中心-2-組分的串聯(lián)反應(yīng)直接得到四環(huán)中間體10a。再利用Corey-Kim氧化就能將10a有效的氧化得到α-酮酰胺13a（如圖四）。在順利的實現(xiàn)了模板反應(yīng)后，作者又從6-甲氧基色胺2b出發(fā)，利用相同的合成過程實現(xiàn)了α-酮酰胺13b的合成（如圖三和圖四）。

圖四 通過Passerini 3-中心-2-組分反應(yīng)合成四環(huán)α-酮酰胺13

圖五 從異腈9“一鍋”制備四環(huán)α-酮酰胺13

在成功利用Passerini 3-中心-2組分反應(yīng)制備化合物13基礎(chǔ)上，作者又利用Uig 4-中心-3-組分的策略，通過一個氧化還原過程從異腈9出發(fā)，更為高效的合成了化合物13（如圖五）。接下來作者嘗試了色胺2b和四環(huán)α-酮酰胺13的縮合，TFA催化的Pictet-Spengler及串聯(lián)的環(huán)化、脫保護反應(yīng)。通過實驗，作者分別順利的得到Peganumine A及(±)-9’- demethoxy-Peganumine A（如圖六）。 

圖六 (±)-Peganumine A 及其類似物的合成

圖七 硫脲催化下對映選擇性合成(+)-Peganumine A

通過以上合成過程作者已經(jīng)順利的實現(xiàn)了其起初設(shè)計的絕大多數(shù)策略，所欠缺的是手性中心的構(gòu)筑。在上述工作的基礎(chǔ)上，利用手性酸實現(xiàn)不對稱的合成應(yīng)是水到渠成。但是當作者使用手性磷酸TRIP去催化2b和13a的反應(yīng)時卻只得到產(chǎn)率與ee值極低的9’-demethoxy-Peganumine A。隨后，作者計劃使用Jacobsen’s手性硫脲進行嘗試。盡管該類手性硫脲還沒有被用于不對稱的Pictet-Spengler反應(yīng)，但是作者還是選擇了該催化劑進行嘗試。經(jīng)過了系統(tǒng)的條件篩選后，作者最終順利的實現(xiàn)了Jacobsen’s 手性硫脲（S）-18和苯甲酸催化下2b與13的偶聯(lián)及不對稱的Pictet-Spengler反應(yīng)。接著“一鍋法”在三氟乙酸催化下發(fā)生串聯(lián)的跨環(huán)環(huán)化和脫保護過程，最終實現(xiàn)了對(+)-9’-demethoxy-Peganumine A 和(+)-Peganumine A的全合成。

該串聯(lián)過程以較好的產(chǎn)率及高對映選擇性得到了(+)-9’-demethoxy-Peganumine A 和(+)-Peganumine A（如圖七）。最后，作者也嘗試了克級規(guī)模的制備，也以相當?shù)漠a(chǎn)率及對映選擇性得到了相應(yīng)的目標化合物。

總結(jié)

祝介平課題組設(shè)計了一條高效、簡潔的合成路線，實現(xiàn)了對(+)-Peganumine A的不對稱全合成。該合成過程線性最長步驟為7步，總產(chǎn)率達到33%，ee值高達92%。整個合成過程兩個亮點為：利用Uig 4-中心-3組分氧化偶聯(lián)高效制備四環(huán)α-酮酰胺中間體；手性硫脲與苯甲酸共同催化下實現(xiàn)潛手性底物的偶聯(lián)及不對稱Pictet-Spengler反應(yīng)，同時“一鍋法”條件下串聯(lián)的三氟乙酸催化的跨環(huán)環(huán)化及脫保護完成Peganumine A的合成?？思壱?guī)模的制備也為該化合物及類似物后續(xù)的構(gòu)效關(guān)系研究提供了充足的樣品。該合成過程中作者熟練的應(yīng)用多組分反應(yīng)及串聯(lián)反應(yīng)，為高效、簡潔的進行天然產(chǎn)物全合成提供了很好的范例。