九九久久精品免费观看,蜜臀av午夜福利在线,后入内射无码人妻一区,六月婷婷精品视频在线观看,一区二区三区婷婷中文字幕,51精品免费视频国产专区,JIZZJIZZ国产,国产极品女主播国产区,亚洲一区二区三区国产精品 ,免费一看一级毛片

那么，為什么“環(huán)肽”如此重要，卻又始終被認(rèn)為“難做”？

環(huán)肽兼具小分子的合成可控性與大分子的結(jié)構(gòu)剛性和高親和力，在抗菌、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)等多個(gè)方向展現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。目前，全球已上市的多肽藥物中，約44% 為環(huán)肽，其在藥物研發(fā)中的地位不言而喻。然而，在化學(xué)合成層面，環(huán)肽長(zhǎng)期面臨難以回避的現(xiàn)實(shí)挑戰(zhàn)。頭尾環(huán)化（head-to-tail cyclization） 是整個(gè)合成過(guò)程中最具難度的關(guān)鍵步驟。傳統(tǒng)方法往往依賴(lài)高稀釋條件和冗長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，操作流程高度依賴(lài)人工經(jīng)驗(yàn)；同時(shí)，環(huán)化效率對(duì)肽序列與環(huán)尺寸極其敏感，常伴隨消旋、副反應(yīng)以及產(chǎn)物純度不可控等問(wèn)題。結(jié)果是，環(huán)肽在應(yīng)用層面“很好用”，但在合成層面卻始終“不好做”。

圖1. 一個(gè)“聰明”的連接子：讓環(huán)肽合成“一鍵”完成

本項(xiàng)工作的真正突破，并不只是速度上的提升，而是實(shí)現(xiàn)了從分子設(shè)計(jì)到系統(tǒng)工程的整體重構(gòu)：一個(gè)“聰明”的連接子，配合一臺(tái)真正“會(huì)思考”的自動(dòng)化合成機(jī)器人，共同改變了環(huán)肽合成的底層邏輯。研究團(tuán)隊(duì)首先設(shè)計(jì)了一種全新的二氨基煙酸（DAN）連接子。該連接子通過(guò)精細(xì)的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，使兩個(gè)氨基在反應(yīng)中承擔(dān)不同功能：一個(gè)用于肽鏈延伸，另一個(gè)專(zhuān)門(mén)用于環(huán)化激活。引入的吡啶結(jié)構(gòu)有效調(diào)控了反應(yīng)活性，避免了雙重?；雀狈磻?yīng)，使得在溫和條件下即可實(shí)現(xiàn)“一鍵式”的同步環(huán)化與從樹(shù)脂釋放。得益于這一設(shè)計(jì)，反應(yīng)副產(chǎn)物極少，粗品純度可直接超過(guò) 95%。這也意味著，長(zhǎng)期依賴(lài)經(jīng)驗(yàn)與“手感”的環(huán)化步驟，首次轉(zhuǎn)變?yōu)榭深A(yù)測(cè)、可程序化的化學(xué)過(guò)程。

圖2. 把環(huán)肽合成交給機(jī)器人：CycloBot 自動(dòng)化平臺(tái)

在此基礎(chǔ)上，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步構(gòu)建了全自動(dòng)流動(dòng)化學(xué)平臺(tái)CycloBot。該平臺(tái)能夠在分鐘尺度內(nèi)完成從氨基酸到環(huán)肽的完整合成流程，并由自主開(kāi)發(fā)的軟件AutoXpert實(shí)現(xiàn)對(duì)偶聯(lián)、脫保護(hù)與環(huán)化過(guò)程的實(shí)時(shí)監(jiān)控。在典型案例中，一個(gè)六肽環(huán)肽可在 24 分鐘內(nèi)完成合成，收率達(dá) 93%，粗品純度超過(guò) 95%。更重要的是，該平臺(tái)對(duì)底物具有高度通用性，能夠兼容天然與非天然氨基酸、N-甲基化修飾、熒光標(biāo)記以及點(diǎn)擊化學(xué)基團(tuán)。一句話概括，CycloBot 將原本“手工藝型”的環(huán)肽合成，真正轉(zhuǎn)化為數(shù)字化、自動(dòng)化的分子智造過(guò)程。

圖3. 從 4 天到 27 分鐘：效率躍遷且?guī)缀鯚o(wú)消旋

這項(xiàng)工作的說(shuō)服力，最終體現(xiàn)在系統(tǒng)級(jí)驗(yàn)證上。與傳統(tǒng)CTC 樹(shù)脂法相比，完整合成時(shí)間從 4 天縮短至 27 分鐘，幾乎不發(fā)生消旋（d.r. 可達(dá) >99:1），適用的環(huán)尺寸覆蓋 2–13 個(gè)氨基酸。更具示范意義的是，平臺(tái)可在 1 天內(nèi)自動(dòng)合成 20 元環(huán)肽庫(kù)并直接進(jìn)入生物篩選，其中篩選得到的抗菌環(huán)肽對(duì) S. aureus 和 B. subtilis 的活性相比青霉素提升了約 100 倍。這意味著，“合成”不再是環(huán)肽藥物研發(fā)的瓶頸，分子設(shè)計(jì)、自動(dòng)化合成與功能篩選首次真正進(jìn)入高速閉環(huán)。

圖4. 跨環(huán)尺寸與序列空間的通用環(huán)肽合成能力

從更宏觀的角度看，CycloBot的意義不僅在于一臺(tái)好用的設(shè)備，更釋放出一個(gè)清晰信號(hào)：化學(xué)正在加速邁入“自動(dòng)化+智能化”的新階段。合成研究正從關(guān)注單一反應(yīng)，轉(zhuǎn)向系統(tǒng)工程與流程設(shè)計(jì)；從“人盯反應(yīng)”，轉(zhuǎn)向軟件驅(qū)動(dòng)與實(shí)時(shí)監(jiān)控；從單分子優(yōu)化，走向高通量、可規(guī)?；姆肿又圃臁６@，正是未來(lái)個(gè)性化藥物開(kāi)發(fā)、AI分子設(shè)計(jì)與快速臨床轉(zhuǎn)化所迫切需要的底層技術(shù)基礎(chǔ)。

圖5. 從自動(dòng)化合成到功能篩選的環(huán)肽發(fā)現(xiàn)閉環(huán)

本研究由浙江大學(xué)李承喜教授團(tuán)隊(duì)完成。李承喜博士為浙江大學(xué)“百人計(jì)劃”研究員，化學(xué)工程與生物工程學(xué)院博士生導(dǎo)師、制藥研究所副所長(zhǎng)，兼聘浙江大學(xué)杭州國(guó)際科創(chuàng)中心，入選國(guó)家高層次人才計(jì)劃。團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期聚焦于環(huán)肽及多肽分子的精準(zhǔn)化學(xué)構(gòu)建、新型連接子與環(huán)化策略開(kāi)發(fā)，以及自動(dòng)化、流動(dòng)化與智能化合成平臺(tái)的系統(tǒng)集成，致力于推動(dòng)復(fù)雜分子合成從“經(jīng)驗(yàn)驅(qū)動(dòng)”向“可程序化、可規(guī)?；钡尼t(yī)藥智造范式轉(zhuǎn)變。

課題組主頁(yè)：https://person.zju.edu.cn/chengxili