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圖1. 酶性質(zhì)快速預測整合工具和AI輔助的組合突變預測網(wǎng)站式工具。

作為生物質(zhì)的重要組成，淀粉是自然界中廣泛存在的α-葡聚糖類碳水化合物，是植物通過光合作用將太陽能轉化為化學能后，以顆粒形式儲存于種子、塊莖中的能量載體，廣泛富集于玉米、小麥等糧食作物中。此外，隨著合成生物學與生物催化技術的突破，目前已實現(xiàn)以“一碳化合物”為原料的人工淀粉創(chuàng)制，為應對糧食安全、碳中和目標及生物質(zhì)資源高效利用提供了顛覆性思路。

Amylomaltases (AMs, EC 2.4.1.25 at https://www.brenda-enzymes.org/)是淀粉修飾的關鍵酶，其可通過獨特的環(huán)化特征調(diào)控α-葡聚糖的生化特性，形成α-1,4-糖苷連接的大環(huán)多糖（Cycloamyloses; CAs），賦予自然廣泛存在以及人工創(chuàng)制淀粉顯著的健康益處和醫(yī)學價值。雖然CAs的工業(yè)應用在快速發(fā)展，但AM獨特的環(huán)化過程的機制復雜性，以及轉糖苷酶家族中轉糖基化與水解的微妙相互作用仍然未知，制約了該生物質(zhì)利用關鍵酶的智能塑造和性能提升。

在這項研究中，作者利用大規(guī)模分子模擬、二維自由能計算、QM/MM量化計算，并結合生化實驗，以原子分辨率揭示了AM的共價和非共價的完整催化循環(huán)，發(fā)現(xiàn)轉糖基化過程（12.8 kcal/mol；圖2）優(yōu)于水解過程（17.5 kcal/mol），是AM生物催化的主要途徑。此外，糖基化后的非共價多糖鏈在酶表面的大規(guī)模移動是環(huán)化過程的決定性因素，特別是對于聚合度大于30的α-葡聚糖底物，其中非共價步驟（≥13.6 kcal/mol）決定了CA的生產(chǎn)速率。

圖2. AM轉糖基化反應示意圖。

在生化實驗中，研究團隊通過策略性地調(diào)節(jié)多糖鏈轉移步驟，獲得了57個活性增強的突變體（單突變體最多增加了2.3倍酶活性；圖3）。酶促動力學結果表明，酶性能的提升主要源于底物轉移途徑中酶與底物的親和力的降低，從而加快了α-葡聚糖鏈在AM表面的轉移，促進環(huán)化。此外，作者進一步利用Mass spectrometry，成功檢測到了在AM催化多糖底物后，生成了聚合度范圍為22至61的CAs，證實了理論計算的推測。

圖3. 五種不同聚合度多糖底物在AM表面運動過程的二維自由能圖譜、相互作用能計算識別突變位點、酶工程實驗，以及酶促動力學實驗。

此外，研究團隊還揭示了一直懸而未決的AM中轉糖基化和水解關系，量化了二者之間的動力學競爭平衡（圖4），從而為設計具有更高效率和特異性的轉糖苷酶提供了關鍵的機制見解。這項研究從工業(yè)性能的角度對CA的生物合成過程進行了系統(tǒng)的分子水平的解密，為AM家族提供了清晰的工程藍圖（圖5）。

圖4. AM中轉糖基化和水解關系研究。

圖5. AM環(huán)化和水解的自由能圖譜。

淀粉等生物質(zhì)因其低成本、廣泛分布和可再生性而在全球范圍內(nèi)得到越來越多的利用。通過生物催化進行結構修飾以創(chuàng)造新的屬性是開發(fā)淀粉等α-葡聚糖在食品和健康行業(yè)等領域應用的基本途徑。中科院印遇龍院士點評該項研究揭示了AM生物催化的分子基礎，提升了該酶在α-葡聚糖修飾工業(yè)中的應用價值；同時，該研究成果可擴展到GH 13、57和77家族中的轉糖苷酶，推動高附加值精細化學品和功能材料的高效生物創(chuàng)制。

這項研究近期發(fā)表在國際頂級期刊Journal of the American Chemical Society (Q1; IF: 15.6)，第一作者為中科院天津工業(yè)生物所博士后劉涵博士，天津科技大學聯(lián)合培養(yǎng)碩士生尚天文，和瑞典查爾姆斯理工大學Scott Mazurkewich博士；通訊作者為中科院天津工業(yè)生物所宗志友研究員，中科院天津工業(yè)生物所孫媛霞研究員，和中科院亞熱帶生態(tài)所印遇龍院士。該研究獲得了美國伊利諾伊大學計算化學家Christophe Chipot教授，瑞典查爾姆斯理工大學生物質(zhì)利用專家Johan Larsbrink教授，中科院天津工業(yè)生物所人工合成淀粉研究中心主任蔡韜研究員，天津科技大學研究生院、卓越工程師學院院長羅學剛教授，中科康源生物技術有限公司董事長張東遠博士，安琪酵母股份有限公司生物質(zhì)技術中心總經(jīng)理胡駿鵬博士，中科院亞熱帶生態(tài)所王樂蒞副研究員，和中科院天津工業(yè)生物所支撐平臺張志丹高級工程師等的大力支持和協(xié)助。

團隊長期招聘具有生物催化或計算化學專業(yè)背景的博士后，從事生物質(zhì)利用關鍵酶分子的機制研究和智能塑造，具有交叉學科研究經(jīng)歷者優(yōu)先考慮。待遇方面在享受中國科學院及研究所有關規(guī)定的薪酬外，還可疊加濱海新區(qū)人才補貼，待遇優(yōu)厚。應聘者請將個人簡歷發(fā)送至zongzhy@tib.cas.cn。初選合格者，將電話或郵件通知面試。