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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

2020年，中南民族大學劉吉開和馮濤團隊從脆柄菇屬真菌發(fā)酵液中分離出了psathyrins A和B兩種二萜天然產物。該類分子具有前所未有的6/4/5/5四環(huán)骨架，含七個連續(xù)手性中心（包括三個全碳季碳中心），其環(huán)丁烷結構存在顯著環(huán)張力。生物活性測試顯示其對金黃色葡萄球菌和腸沙門氏菌有微弱抑制活性（MIC₅₀分別為14-23 μg/mL和78-102 μg/mL）。生物合成途徑起始于GGPP（geranylgeranyl pyrophosphate），通過多烯環(huán)化、氫遷移等步驟形成關鍵中間體。近日，美國埃默里大學代明驥課題組基于對萜類天然產物全合成及金屬催化氫原子轉移（MHAT）自由基環(huán)化技術的長期研究，選擇psathyrin A作為目標分子，重點采用MHAT引發(fā)的自由基環(huán)化策略構建其高張力環(huán)丁烷核心骨架，而非縮環(huán)和 [2+2]環(huán)加成方法。逆合成分析表明，以前體化合物9為關鍵中間體，通過金催化Conia-ene反應、Suzuki-Miyaura偶聯(lián)等步驟構建五元環(huán)及季碳中心，最終實現(xiàn)四環(huán)骨架的立體可控合成。歡迎下載化學加APP到手機桌面，合成化學產業(yè)資源聚合服務平臺。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

作者的合成路線始于串聯(lián)銅催化異丙基格氏試劑的對映選擇性共軛加成反應，并隨后與18進行丙炔基化將化合物16轉化為20（Scheme 1）。該化合物的對映體曾在作者peyssonnoside A的全合成中得到。在此研究中，作者使用手性N-雜環(huán)卡賓（NHC）配體19，實現(xiàn)了多克級規(guī)模的合成，以87%的收率和81%的對映選擇性得到產物20。隨后采用Comins的策略將20轉化為乙烯基三氟甲磺酸酯15后，通過與市售的(4-甲氧基苯基)硼酸21進行Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)反應，以70%的收率得到22。使用間氯過氧苯甲酸（m-CPBA）對22進行親電環(huán)氧化反應可以得到環(huán)氧化物23。有趣的是，在氘代氯仿中進行NMR分析時，23開始發(fā)生Meinwald重排生成酮24。為加速重排進程，可以向反應體系中加入對甲苯磺酸，從而以87%的收率獲得酮24。值得注意的是，后續(xù)的Au(I)催化Conia-ene環(huán)化反應無需預先形成硅烯醇醚，這可能是由于C1位α-質子的酸性所致。在甲苯溶液中，使用AuCl(PPh?)和AgOTf與24反應，可以以81%的收率得到雙環(huán)產物25，其環(huán)連接處具有鄰位全碳季碳中心，為后續(xù)進行MHAT引發(fā)的自由基環(huán)化構建四元環(huán)及第三個全碳季碳中心奠定了基礎。

遺憾的是，作者未能通過氧化脫芳構化策略制備類似10a的底物，因為C14酮羰基會與新形成的二烯酮進一步反應導致副反應。此外，使用底物25進行自由基環(huán)化的嘗試也未成功。因此作者轉向制備烯酮底物27：首先用LiAlH?將25的酮羰基還原為仲醇，隨后通過一鍋法的伯奇還原和水解反應，再對仲醇進行乙酸酯保護，順利得到26。接下來的雙鍵異構化反應具有挑戰(zhàn)性，由于該反應轉化率較低，且非對映選擇性對反應時間、溫度和規(guī)模敏感。當使用1.79克26在0 °C下用HCl（1.0 M乙醚溶液）于THF中反應6小時，轉化率約為30%?；厥盏脑辖浵嗤瑮l件再次反應，循環(huán)兩次后以61%收率（dr = 8.5/1）得到產物27，其余原料得以回收以避免大量損失。令人欣喜的是，主要非對映異構體在C2位具有所需立體構型。接下來，利用Baran還原烯烴偶聯(lián)條件（Fe(acac)?, PhSiH?, EtOH），化合物27經歷MHAT引發(fā)的自由基環(huán)化，以88%的收率得到28，充分展示了MHAT化學在構建張力環(huán)體系中的高效性。

在獲得四環(huán)產物28后，作者著手進行外圍官能團修飾以完成(?)-psathyrin A的全合成。C5酮羰基除促進MHAT自由基環(huán)化外，還可通過一鍋法Rubottom氧化（選擇性形成硅烯醇醚并進行二羥基化）在C6位引入羥基，以51%的產率得到29。生成的仲醇用TBS醚保護后，基于Mander的策略在C4位引入甲酸酯，該羧酸酯是目標分子中羥甲基的前體。隨后的一鍋法α-硒化和氧化順式消除以78%的收率得到化合物30。此時需將C5酮基還原為亞甲基，使30轉化為31。該轉化通過Luche還原和Barton-McCombie脫氧過程實現(xiàn)。值得注意的是，張力環(huán)丁烷在該自由基脫氧過程中保持穩(wěn)定。接著用DIBAL-H還原31的羧酸酯和乙酸酯基團，所得伯醇選擇性保護為TBS醚，以94%收率得到32。最后通過IBX氧化C4位仲醇，并用HF/吡啶脫除兩個TBS保護基，最終以19步完成(?)-psathyrin A的全合成。值得強調的是，雖然從自由基環(huán)化產物28到(?)-psathyrin A（1）需要9步反應，但由于各步反應時間短且效率高，整個反應可在2天內完成。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）