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萜類天然產(chǎn)物是一大類次級(jí)代謝產(chǎn)物，已廣泛用于人類的醫(yī)療、農(nóng)業(yè)以及香料工業(yè)等領(lǐng)域。萜類的生源合成和新的化學(xué)合成在很大程度上都依賴于多烯的串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)，但這一策略在化學(xué)合成上比較線性，相比匯聚式合成缺乏收斂，具有一定的局限性。近期，Krische課題組發(fā)展了新的方法學(xué)，通過對(duì)一級(jí)醇的碳?xì)滏I直接官能團(tuán)化，實(shí)現(xiàn)了和異戊烯基環(huán)氧化合物的偶聯(lián)形成了新的碳碳鍵，并且以很好的非對(duì)映選擇性和對(duì)映選擇性構(gòu)建了連續(xù)的兩個(gè)手性中心，其中一個(gè)是季碳中心，而這一骨架存在于2000多個(gè)萜類天然產(chǎn)物中。

Krische課題組便把這一方法學(xué)用于了幾個(gè)著名萜類天然產(chǎn)物Oridamycin A, Triptoquinones B 和 C以及 Isoiresin的全合成中，這幾個(gè)分子都曾備受有機(jī)合成化學(xué)家的關(guān)注，上海有機(jī)所的李昂研究員也曾報(bào)道過相關(guān)的全合成。

他們的逆合成分析如下：對(duì)于Oridamycin A，可以由片段A和片段B-I經(jīng)由Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)和傅克反應(yīng)合成，而片段A正是這幾個(gè)萜類天然產(chǎn)物的共同中間體，可以由化合物3經(jīng)RCM反應(yīng)合成，3可以逆推至簡單化合物。對(duì)于Triptoquinones B 和 C，由片段A和片段B-II合成，對(duì)于Isoiresin，可以由片段A的變體和片段B-III合成，這樣從共同的片段A出發(fā)，就可以實(shí)現(xiàn)四個(gè)天然產(chǎn)物的模塊化合成。

具體合成路線如下：化合物1和異戊烯環(huán)氧化物在銥催化劑的作用下以優(yōu)秀的產(chǎn)率和選擇性得到化合物2，一級(jí)羥基在堿性條件下接上硅基鏈，得到化合物3，RCM反應(yīng)得到化合物4，再在不同Lewis酸的條件下發(fā)生Sakurai反應(yīng)分別以92%的產(chǎn)率得到片段A，以63%的收率得到A的變體。

從片段A出發(fā)，雙鍵硼氫化后和2-溴咔唑發(fā)生Suzuki偶聯(lián)得到化合物5，并由單晶確定其結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)，氧化一級(jí)羥基到醛再發(fā)生Pinnick氧化得到羧酸6，最后在TiCl4的條件下發(fā)生傅克反應(yīng)得到天然產(chǎn)物Oridamycin A，總共7步，無保護(hù)基，這也是Oridamycin A的首例不對(duì)稱全合成。

片段A硼氫化后和片段B-II發(fā)生Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)得到化合物7，傅克反應(yīng)后得到化合物8，Oxone將其氧化為對(duì)苯二醌結(jié)構(gòu)，就完成了Triptoquinones C的合成，再按照之前文獻(xiàn)報(bào)道的方法：在NaOCl和HOAc的條件下選擇性把二級(jí)羥基氧化為酮羰基，就可以完成Triptoquinones B的全合成，分別為7步和8步，也沒有使用保護(hù)基。

從片段A的變體出發(fā)，先對(duì)兩個(gè)羥基進(jìn)行Piv保護(hù)，再和丁炔酸二甲酯在加熱的條件下發(fā)生分子間DA反應(yīng)得到化合物11，而羥基不保護(hù)時(shí)得不到DA產(chǎn)物。從化合物11出發(fā)，LiAlH4還原兩個(gè)酯基，并脫去Piv保護(hù)得到化合物12，AgCO3氧化并選擇性氫化三取代雙鍵得到化合物Isoiresin，總共9步。

總結(jié)

Michael J. Krische課題組采用自己發(fā)展的方法學(xué)——催化不對(duì)稱地構(gòu)建季碳手性中心，簡捷高效地合成共同中間體，并將其用于四個(gè)萜類天然產(chǎn)物Oridamycin A, Triptoquinones B 和 C以及 Isoiresin的模塊化合成，非常簡捷高效，符合原子經(jīng)濟(jì)性和步驟經(jīng)濟(jì)性的要求。這一重要方法學(xué)以及模塊化合成的策略對(duì)于萜類天然產(chǎn)物的合成具有重要的借鑒意義。