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近日，上海交通大學(xué)藥學(xué)院章雪晴教授團(tuán)隊(duì)與新澤西理工學(xué)院許曉陽(yáng)教授團(tuán)隊(duì)在Nature Communications（《自然·通訊》）上聯(lián)合發(fā)表題為"Budesonide-incorporated inhalable lipid nanoparticles for antiTSLP nanobody mRNA delivery to treat steroid-resistant asthma"的研究論文。該研究創(chuàng)新構(gòu)建甾體結(jié)構(gòu)化的新型吸入式LNP遞送系統(tǒng)（ASCEND），通過(guò)布地奈德等甾體分子與脂質(zhì)骨架的疏水嵌合設(shè)計(jì)，實(shí)現(xiàn)編碼抗TSLP納米抗體mRNA（mnbTSLP）的肺靶向吸入遞送。該策略旨在實(shí)現(xiàn)甾體抗炎藥物與抗體藥物在肺部的靶向富集及協(xié)同作用，通過(guò)調(diào)控氣道炎癥微環(huán)境與阻斷TSLP介導(dǎo)的2型炎癥通路，為重癥難治性哮喘提供兼具快速起效與免疫調(diào)節(jié)優(yōu)勢(shì)的創(chuàng)新治療方案。上海交通大學(xué)藥學(xué)院為該論文的第一完成單位和責(zé)任通訊單位。

甾體結(jié)構(gòu)化吸入式LNP共遞送甾體藥物/抗TSLP mRNA協(xié)同治療難治性哮喘策略示意圖

在該項(xiàng)目中，研究人員使用布地奈德作為代表性抗哮喘甾體藥物，基于其與LNP膽固醇組分的結(jié)構(gòu)相似性，提出以布地奈德部分替代膽固醇作為結(jié)構(gòu)脂質(zhì)組分，結(jié)合制劑優(yōu)化，成功開(kāi)發(fā)出甾藥結(jié)構(gòu)化吸入式LNP（iLNP BUD₅）。該iLNP經(jīng)霧化后粒徑、形貌穩(wěn)定，mRNA包封率無(wú)損，且氣溶膠可高效介導(dǎo)mnbTSLP在肺部的局部轉(zhuǎn)染、表達(dá)和分泌。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，經(jīng)霧化給藥后，mnbTSLP-iLNP BUD₅在肺部呈現(xiàn)顯著蓄積，并通過(guò)GR介導(dǎo)的內(nèi)吞途徑實(shí)現(xiàn)細(xì)胞高效攝取和溶酶體逃逸。釋放的mnbTSLP在胞質(zhì)中翻譯表達(dá)，產(chǎn)生和分泌的nbTSLP納米抗體可特異性結(jié)合并中和細(xì)胞外過(guò)量的TSLP，阻斷其下游信號(hào)通路激活；同時(shí)，結(jié)構(gòu)整合的布地奈德協(xié)同發(fā)揮經(jīng)典的抗炎作用；上述ASCEND策略創(chuàng)新性地將小分子藥物與基因治療相結(jié)合，為解決糖皮質(zhì)激素耐藥性重癥哮喘提供了新的治療范式。該遞送平臺(tái)具有以下三個(gè)研究亮點(diǎn)：1）通過(guò)組分配方、制備工藝、霧化體系等研究變量的多維度協(xié)同優(yōu)化，并在此基礎(chǔ)上整合抗哮喘甾體藥物為結(jié)構(gòu)成分，構(gòu)建新型吸入式mRNA-LNP體系，實(shí)現(xiàn)小分子和核酸藥物針對(duì)肺部的精準(zhǔn)遞送；2）協(xié)同抗炎作用：依托載體與核酸藥物的協(xié)同效應(yīng)，顯著抑制氣道炎癥及TSLP信號(hào)通路，聯(lián)合療法顯著減輕小鼠模型的氣道炎癥、重塑和高反應(yīng)性，且mnbTSLP通過(guò)抑制關(guān)鍵炎癥通路，恢復(fù)哮喘小鼠對(duì)布地奈德的敏感性；3）患者依從性高：該策略采用非侵入性吸入給藥，操作簡(jiǎn)便，患者接受度高，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。

基于新型吸入式肺靶向遞送平臺(tái)ASCEND，載體與所負(fù)載的mRNA協(xié)同實(shí)現(xiàn)難治性哮喘治療機(jī)制突破。研究團(tuán)隊(duì)將進(jìn)一步優(yōu)化遞送系統(tǒng)，推動(dòng)ASCEND療法的臨床轉(zhuǎn)化，為重癥哮喘患者帶來(lái)更安全、有效的治療選擇。此外，該研究首創(chuàng)的吸入式mRNA-甾體藥物聯(lián)用策略可拓展至慢性阻塞性肺?。?/span>COPD）、肺纖維化等呼吸疾病治療，為呼吸醫(yī)學(xué)臨床轉(zhuǎn)化提供了新型遞送體系支撐。

章雪晴博士，上海交通大學(xué)藥學(xué)院博導(dǎo)。研究方向?yàn)楹怂徇f送系統(tǒng)和RNA藥物研發(fā)。于麻省理工學(xué)院Robert Langer教授實(shí)驗(yàn)室完成博后研究工作，2017年12月回國(guó)任職。共發(fā)表了57篇SCI，包括Nature Communications、Science Advances、Science Translational Medicine、Advanced Materials、PNAS等，總引用超過(guò)8000次，包括5篇ESI高被引；17項(xiàng)專利獲批，包括3項(xiàng)美國(guó)專利。主持國(guó)家生物藥技術(shù)創(chuàng)新中心 “揭榜掛帥”重點(diǎn)項(xiàng)目、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（課題）等多個(gè)項(xiàng)目。受邀擔(dān)任上海市藥學(xué)會(huì)藥劑學(xué)專委會(huì)委員、國(guó)藥集團(tuán)科學(xué)家顧問(wèn)。入選教育部“長(zhǎng)江學(xué)者獎(jiǎng)勵(lì)計(jì)劃”，中組部“國(guó)家高層次引進(jìn)人才”青年項(xiàng)目、上海市“明珠計(jì)劃”、江蘇省“雙創(chuàng)計(jì)劃”領(lǐng)軍人才等。2項(xiàng)mRNA疫苗項(xiàng)目分別獲得中國(guó)CDE和美國(guó)FDA的I類(lèi)新藥臨床試驗(yàn)許可。

文獻(xiàn)詳情：

Budesonide-incorporated inhalable lipid nanoparticles for antiTSLP nanobody mRNA delivery to treat steroid-resistant asthma 

Jia Huang, Xin Bai, William Stewart, Xiaoyang Xu*, Xue-Qing Zhang*

Nat. Commun.2025

https://doi.org/10.1038/s41467-025-61114-4

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