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最近，多個研究團(tuán)隊都報道了采用烯還原酶催化的去對稱化反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)具有γ-季碳立體中心環(huán)己烯酮的高立體選擇性合成。在此基礎(chǔ)上，研究人員設(shè)想基于烯還原酶催化前手性硅雜環(huán)己二烯酮的去對稱化反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)γ，γ-二取代硅雜環(huán)己烯酮的對映選擇性合成。基于上述設(shè)想，研究人員首先以硅雜環(huán)己二烯酮1a為模板底物，對實(shí)驗(yàn)室保存的20個烯還原酶進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)其中17個酶展現(xiàn)出≥75%的轉(zhuǎn)化率（圖1）。有趣的是，根據(jù)所用酶的不同，可分別獲得(S)-構(gòu)型產(chǎn)物或(R)-構(gòu)型產(chǎn)物，表現(xiàn)出良好的對映互補(bǔ)性。當(dāng)使用相同烯還原酶還原環(huán)己二烯酮底物C-1a時，僅有(S)-構(gòu)型產(chǎn)物生成，說明存在“碳-硅轉(zhuǎn)換效應(yīng)”。通過對轉(zhuǎn)化率、對映選擇性及過度還原副反應(yīng)程度的綜合評估，研究人員選擇烯還原酶XenB和XenA用于后續(xù)研究，分別用來催化合成(S)-構(gòu)型或(R)-構(gòu)型的產(chǎn)物。

圖1  烯還原酶催化去對稱化還原硅雜環(huán)己二烯酮1a的代表性結(jié)果

研究人員首先探究了(S)-選擇性還原酶XenB的底物適用范圍。在建立的標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下，XenB可催化一系列γ，γ-二取代硅雜環(huán)己二烯酮的去對稱化反應(yīng)（圖2），轉(zhuǎn)化率為26-99%，產(chǎn)物光學(xué)純度優(yōu)異（97-99% ee）。通過調(diào)整酶的用量，可進(jìn)一步提高轉(zhuǎn)化率或者降低過度還原副反應(yīng)的發(fā)生。對于上述相同底物，(R)-選擇性還原酶XenA也表現(xiàn)出較好的適用性（轉(zhuǎn)化率為5-99%，ee值為55-99%，圖2），但催化效果仍略遜于XenB。此外，針對部分底物，另一(R)-選擇性還原酶OYE3展現(xiàn)出比XenA更為優(yōu)異的催化效果。

圖2 烯還原酶催化硅雜環(huán)己二烯酮1的去對稱化反應(yīng)

為探究上述烯還原酶催化反應(yīng)體系的合成應(yīng)用價值，研究人員對4個硅雜環(huán)己二烯酮類似物進(jìn)行了半制備級規(guī)模的還原，可以高達(dá)88%的分離收率獲得目標(biāo)產(chǎn)物，光學(xué)純度為97-99% ee（圖3A）。此外，研究人員還對酶催化產(chǎn)物(R)-2a開展了兩個衍生化反應(yīng)，將其高效轉(zhuǎn)化為具有復(fù)雜結(jié)構(gòu)且具有潛在生物活性的有機(jī)硅烷（圖3B）。

圖3 (A) 硅雜環(huán)己烯酮 (R)-2a、(R)-2d、(S)-2j和(R)-2m 的半制備級規(guī)模酶法合成；(B) (R)-2a的衍生化反應(yīng)

研究人員利用分子動力學(xué)模擬揭示了XenA與XenB展現(xiàn)出互補(bǔ)立體選擇性的分子機(jī)制。通過將模板底物1a對接至蛋白結(jié)構(gòu)，從而構(gòu)建酶-底物復(fù)合物，再進(jìn)行分子動力學(xué)模擬。結(jié)果表明，XenA更傾向于生成(R)-構(gòu)型產(chǎn)物（圖4），而XenB更傾向于生成(S)-構(gòu)型產(chǎn)物，這些都與實(shí)驗(yàn)結(jié)果相一致。此外，研究人員也利用分子動力學(xué)模擬對研究中所觀察到的 “碳-硅轉(zhuǎn)換效應(yīng)（含硅底物1a比含碳底物C-1a更容易被還原）”進(jìn)行了闡釋。

圖4 分子動力學(xué)模擬中XenA的底物結(jié)合模式

綜上，該研究不僅為獲得手性γ，γ-二取代硅雜環(huán)己烯酮類化合物提供了一種高效且對映選擇性互補(bǔ)的合成方法，更展現(xiàn)了酶催化在構(gòu)建高值含硅立體中心有機(jī)硅烷方面的可行性與巨大潛力。

復(fù)旦大學(xué)博士后吳小凡為論文的第一作者，陳芬兒院士和黃則度副教授為論文的通訊作者。該研究得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計劃（2021YFA0911400）和國家自然科學(xué)基金（22071033）的資助。