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目前，AI在新藥研發(fā)的多個(gè)細(xì)分領(lǐng)域已經(jīng)有了非常廣泛的應(yīng)用，如靶點(diǎn)篩選，分子設(shè)計(jì)，活性預(yù)測(cè)等。早在50年前，在藥物分子的合成領(lǐng)域，諾貝爾獎(jiǎng)得主E.J.Corey就開(kāi)始嘗試用計(jì)算機(jī)技術(shù)輔助進(jìn)行逆合成路線設(shè)計(jì)，但受限于當(dāng)時(shí)的軟硬件條件，并沒(méi)有取得廣泛的應(yīng)用。

近年來(lái)，多個(gè)AI輔助逆合成產(chǎn)品被研發(fā)出來(lái)，并逐漸被應(yīng)用于制藥領(lǐng)域。但迄今為止，尚未有公開(kāi)的測(cè)試報(bào)道將AI的路線設(shè)計(jì)能力與有經(jīng)驗(yàn)的人類(lèi)化學(xué)家進(jìn)行對(duì)比分析。

近期，智化科技研發(fā)的ChemAIRS逆合成系統(tǒng)與上海已錸生物科技的化學(xué)家進(jìn)行了一場(chǎng)人機(jī)對(duì)比測(cè)評(píng)，從合成難度、合成思路、合成步驟數(shù)、路線合理性等角度對(duì)結(jié)果進(jìn)行綜合評(píng)定，對(duì)ChemAIRS合成路線設(shè)計(jì)與人工合成設(shè)計(jì)的案例進(jìn)行全面分析。

人機(jī)測(cè)評(píng)展示

這次測(cè)評(píng)選取22個(gè)有機(jī)分子（不含手性），分子合成難度接近藥物化學(xué)家實(shí)際工作中遇到的分子復(fù)雜度，路線合成總步數(shù)從8步到14步不等。由16名平均具備10年合成經(jīng)驗(yàn)的化學(xué)家來(lái)完成人工的路線設(shè)計(jì)，且設(shè)計(jì)過(guò)程可借助其他查詢(xún)工具以及參考資料。

與此同時(shí)，ChemAIRS也對(duì)這22個(gè)分子進(jìn)行批量路線設(shè)計(jì)，并從每個(gè)分子的路線結(jié)果中選出2條路線作測(cè)評(píng)打分。打分規(guī)則參考了合成思路合理性，合成步驟數(shù)，路線反應(yīng)可行性等指標(biāo)，打分時(shí)對(duì)化學(xué)家設(shè)計(jì)的路線和機(jī)器路線進(jìn)行混淆，以保證評(píng)分的公平性。

合成路線設(shè)計(jì)速度對(duì)比

基于設(shè)計(jì)合成路線的速度評(píng)定結(jié)果，化學(xué)家設(shè)計(jì)合成路線所花費(fèi)時(shí)間都在2小時(shí)以?xún)?nèi)，平均時(shí)間為1.5小時(shí)左右，AI計(jì)算路線平均總時(shí)間為8.7分鐘，第一條路線找到的時(shí)間平均為2分鐘，AI會(huì)給出多條路線，并能夠按照合成路線難易和總步數(shù)排序。從路線設(shè)計(jì)速度上AI算法接近化學(xué)家的10倍。

合成路線的可行性打分對(duì)比

由6名資深化學(xué)家評(píng)委對(duì)22個(gè)分子的化學(xué)家/AI合成路線進(jìn)行評(píng)分?？尚械穆肪€應(yīng)該在6分以上，最高10分。化學(xué)家得分和AI得分的對(duì)比顯示，在10個(gè)例子中，AI路線的分?jǐn)?shù)與化學(xué)家的分?jǐn)?shù)比較接近(差距在0.5分以?xún)?nèi))。在7個(gè)例子中，化學(xué)家平均分?jǐn)?shù)較高，在5個(gè)例子中AI設(shè)計(jì)的路線平均分?jǐn)?shù)較高。整體在68%的例子中，AI與化學(xué)家相比做到了持平或更好。

合成路線的多樣性對(duì)比

測(cè)試團(tuán)隊(duì)也統(tǒng)計(jì)了AI路線的不同合成策略數(shù)量，設(shè)計(jì)不同策略的合成路線對(duì)化學(xué)家來(lái)說(shuō)難度較大。但在實(shí)際工作中，經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)由于某關(guān)鍵步驟的失敗而需要改變合成策略的情況。在本次測(cè)評(píng)中，AI在數(shù)分鐘內(nèi)給到了5-20條不等的路線。可以從下圖看到，在這些路線中，每個(gè)分子平均能有2-6種不同的合成策略，包含不同的關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵中間體，幫助化學(xué)家快速找到成功率更高的方法和最經(jīng)濟(jì)易得的起始物料。

測(cè)試團(tuán)隊(duì)從22個(gè)測(cè)試分子選取了3個(gè)分子作為展示，驗(yàn)證AI算法合成路線可行性與化學(xué)家相近甚至更優(yōu)。以TM1為例，在構(gòu)建咪唑環(huán)的反應(yīng)中，化學(xué)家在第六步用原甲酸三乙酯先構(gòu)建咪唑環(huán)，進(jìn)而對(duì)咪唑環(huán)先后碘化和偶聯(lián)反應(yīng)。在AI合成路線中，則是在第五步中使用芳香醛與二氨基底物直接一步實(shí)現(xiàn)芳基取代的咪唑環(huán)的構(gòu)建，AI路線的合成步驟更加的簡(jiǎn)短高效。

在TM2的合成中，兩條路線均有咪唑環(huán)構(gòu)建的關(guān)鍵步驟。在化學(xué)家的路線中，第二步和第三步先后實(shí)現(xiàn)咪唑環(huán)構(gòu)建和后續(xù)的溴代，相比之下， AI合成路線則在第二步就采用了更加簡(jiǎn)短高效的方法一步實(shí)現(xiàn)了碘取代的咪唑環(huán)的構(gòu)建。除此之外，兩條路線在整體上除了合成關(guān)鍵中間體的次序有差異外，可行性和策略都較為一致。

在TM3中，有一個(gè)七元氧環(huán)需要構(gòu)建，化學(xué)家先通過(guò)傅克反應(yīng)并在后續(xù)的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化得到七元氧環(huán)，但是第二步的傅克反應(yīng)可能會(huì)存在位點(diǎn)選擇性問(wèn)題，這樣勢(shì)必會(huì)對(duì)后續(xù)的分離和鑒定造成影響；而在AI合成路線中，則是在第四步完成雙醇化合物的合成，并在第五步通過(guò)Mitsunobo反應(yīng)完成七元氧環(huán)的構(gòu)建，并且不存在選擇性問(wèn)題，且其他合成步驟也不存在可行性問(wèn)題。AI路線評(píng)分優(yōu)于人工合成路線。

人機(jī)測(cè)評(píng)結(jié)論

從對(duì)路線設(shè)計(jì)速度，可行性和多樣性測(cè)評(píng)結(jié)果可以看出，當(dāng)前ChemAIRS的路線設(shè)計(jì)能力非常接近于10年合成經(jīng)驗(yàn)的化學(xué)家，而設(shè)計(jì)速度和策略多樣性方面則超過(guò)了有經(jīng)驗(yàn)的化學(xué)家，且將路線設(shè)計(jì)的速度提升10倍左右，在68%的情況下能夠更快的設(shè)計(jì)出類(lèi)似或者更好的路線，并使23%的路線質(zhì)量得到提升。同時(shí)算法還能夠給出化學(xué)家2-6種不同的合成策略做參考，為找到更好，更經(jīng)濟(jì)的路線提供設(shè)計(jì)思路，解決困難目標(biāo)分子的合成問(wèn)題。

以ChemAIRS為代表的逆合成系統(tǒng)并不能替代化學(xué)家，特別是針對(duì)某些比較新穎的結(jié)構(gòu)，AI還不能代替化學(xué)家去進(jìn)行創(chuàng)新性的思考。但它作為化學(xué)家設(shè)計(jì)路線的重要工具，可實(shí)現(xiàn)增強(qiáng)人類(lèi)智能的目的，就像汽車(chē)讓人更快一樣。相信化學(xué)家將能夠在這類(lèi)工具的幫助下能夠更高效，更輕松的設(shè)計(jì)出更好，更經(jīng)濟(jì)環(huán)保的合成路線。

注：由于本次內(nèi)部測(cè)評(píng)的分子數(shù)量有限，結(jié)果并不具備統(tǒng)計(jì)意義，期待未來(lái)能夠針對(duì)此領(lǐng)域進(jìn)行更深入全面的測(cè)試研究。

點(diǎn)擊閱讀原文或識(shí)別二維碼可參與測(cè)試ChemAIRS逆合成系統(tǒng)（活動(dòng)時(shí)間：2022/5/1-2022/7/31）。 

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